神经元凋亡抑制蛋白； NAIP

杆状病毒 IAP 重复蛋白 1；BIRC1

HGNC 批准的基因符号：NAIP

细胞遗传学位置：5q13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:70,968,166-71,025,339（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在寻找引起脊髓性肌萎缩症（SMA；253300）的基因时，Roy 等人（1995）在染色体 5q13.1 上分离出一个基因，其中前 2 个编码外显子在大约 67% 的 I 型 SMA 染色体中被删除，而在非 SMA 染色体中只有 2% 被删除。 SMA 发病机制的一种模型会引起运动神经元细胞凋亡的不适当持续，这是发育过程中正常发生的现象。与这一假设一致，新基因被标记为“神经元凋亡抑制蛋白”（NAIP）及其功能得到了以下发现的支持：它含有与 IAP 序列相似的结构域，IAP 是抑制病毒诱导的昆虫细胞凋亡的杆状病毒蛋白。 NAIP 基因（假基因）的截短和内部删除版本的可变数量拷贝的存在被认为是 SMA 发生的一个可能因素。将这种情况与 6p 上编码类固醇 21-羟化酶（CYP21）缺陷的基因进行比较（201910）；通过不等交换或基因转换过程，可能会导致功能性 CYP21 基因（613815）发生突变。罗伊等人（1995）提出了 NAIP 与 SMN（600354）突变协同作用导致脊髓性肌萎缩的可能性。

▼ 基因功能

利斯顿等人（1996）证明哺乳动物细胞中NAIP的表达抑制多种信号诱导的细胞凋亡。

NAIP、HIAP1（601721）、HIAP2（601712）、XIAP（300079）、BIRC5（603352）和 BIRC6（605638）是哺乳动物细胞凋亡抑制剂家族的成员，并含有一个具有 1 至 3 个不完美重复的 N 末端结构域。一个大约由 65 个氨基酸组成的结构域，称为杆状病毒 IAP 重复序列（BIR）基序。戈茨等人（2000）鉴定了 6 个老鼠 Naip 基因，它们在广泛的组织中表达。他们在大鼠嗜铬细胞瘤 PC12 细胞中使用神经突生长测定，观察到 Naip 过度表达会损害神经生长因子（NGF）诱导的神经突生长。此效果不需要 Naip 的 BIR 基序（残基 1-345）。然而，在 NGF 剥夺或肿瘤坏死因子-α 受体（TNFAR；191190）刺激后，Naip 的 BIR 结构域对于防止 PC12 细胞凋亡至关重要。全长但未删除 BIR 的 Naip 的表达可防止细胞死亡。这与 Naip-PC12 细胞裂解物中细胞死亡效应蛋白酶半胱天冬酶-3（600636）活性的降低相关。作者推测，细胞分化失调和/或半胱天冬酶抑制可能导致 NAIP 突变的脊髓性肌萎缩症中的运动神经元功能障碍和细胞死亡。

Kofoed 和 Vance（2011）在小鼠中表明，不同的 NAIP 旁系同源物决定了 NLRC4（606831）炎性体对不同细菌配体的特异性。特别是，他们发现细菌 PrgJ 激活内源 NLRC4 需要 NAIP2（NAIP 基因家族中以前未表征的成员），而 NAIP5 和 NAIP6 则特异性响应细菌鞭毛蛋白激活 NLRC4。 Kofoed 和 Vance（2011）通过使用重建的 NLRC4 炎性体系统剖析了 NAIP 蛋白需求的生化机制。他们发现NAIP蛋白控制NLRC4的配体依赖性寡聚化，并且NAIP2-NLRC4复合物与PrgJ物理结合但不与鞭毛蛋白结合，而NAIP5-NLRC4与鞭毛蛋白结合但不与PrgJ结合。 Kofoed 和 Vance（2011）得出的结论是，他们的结果将 NAIP 鉴定为小鼠中的免疫传感器蛋白，并为激活 NAIP-NLRC4 炎性体的简单受体-配体模型提供了生化证据。

赵等人（2011）表明，嗜肺军团菌在小鼠巨噬细胞中复制所需的 NAIP5 是鞭毛蛋白-NLCR4 途径的通用组成部分。 NAIP5直接、特异地与鞭毛蛋白相互作用，决定了不同细菌鞭毛蛋白的炎症小体刺激活性。鞭毛蛋白与 NAIP5 的结合促进了 NAIP5-NLRC4 的物理关联，从而在非巨噬细胞中完全重建了鞭毛蛋白反应性 NLRC4 炎症小体。相关的 NAIP2 的功能与 NAIP5 类似，作为 III 型分泌系统（TTSS）杆蛋白（如沙门氏菌 PrgJ 和伯克霍尔德氏菌 BsaK）的特异性炎性体受体。对紫色色杆菌感染的遗传分析表明，TTSS 针蛋白 Cpr1 可以刺激人巨噬细胞中的 NLRC4 炎性体激活。类似地，Cpr1 被人类 NAIP（人类唯一的 NAIP 家族成员）特异性识别。 NAIP 蛋白是细菌鞭毛蛋白和 TTSS 装置成分的炎性体受体的发现进一步预测，其余 NAIP 家族成员可能识别其他微生物产物以激活 NLRC4 炎性体介导的先天免疫。

为了鉴定 CASP1（147678）的体内功能，von Moltke 等人（2012）设计了一种细菌鞭毛蛋白胞质递送策略，细菌鞭毛蛋白是 NAIP5/NLRC4 炎性体的特异性配体。冯·毛奇等人（2012）表明鞭毛蛋白激活全身炎症体会导致血管液体流失到肠道和腹腔，导致小鼠快速（不到 30 分钟）死亡。这种意想不到的反应取决于炎性体成分 NAIP5、NLRC4 和 CASP1，但与 IL1-β（147720）或 IL18（600953）的产生无关。相反，炎症小体的激活会在几分钟内导致“类二十烷酸风暴”——包括前列腺素和白三烯在内的信号脂质的病理性释放，从而迅速引发炎症和血管液体流失。环氧合酶-1（COX1、PTGS1；176805）（前列腺素生物合成中的一种关键酶）缺陷的小鼠能够抵抗鞭毛蛋白或炭疽致死毒素引起的全身炎症小体激活的快速病理效应。类二十烷酸的炎症小体依赖性生物合成是通过常驻腹膜巨噬细胞中胞质磷脂酶 A2（参见 172410）的激活介导的，巨噬细胞专门通过类二十烷酸生物合成酶的高表达来生产类二十烷酸。冯·毛奇等人（2012）得出的结论是，他们的结果确定类二十烷酸是一种以前未被识别的炎症小体的细胞类型特异性信号输出，在体内具有显着的生理后果。

卡基等人（2018）发现，在小鼠骨髓细菌感染过程中，Irf8（601565）是最佳 Nlrc4（606831）炎症小体激活所必需的，但 Aim2（604578）、Nlrp3（606416）或 Pyrin（MEFV; 608107）炎症小体激活则不需要-衍生巨噬细胞（BMDM）。 Irf8 激活 Nlrc4 炎性体依赖于细菌致病性岛 1（SPI-1）编码的功能性 III 型分泌系统（T3SS）蛋白。此外，Irf8 通过直接结合到 Nlrc4 炎性体复合物的启动子上，在转录水平上调节 Nlrc4 炎性体复合物关键成分（包括 NAIP）的表达。 Irf8 -/- 小鼠易受细菌感染，表明 Irf8 是 NAIP 和 NLRC4 炎性体激活的关键调节因子，可防御细菌感染。

▼ 测绘

罗伊等人（1995）将 NAIP 基因定位到染色体 5q13.1。迪多纳托等人（1997）将 NAIP 的小鼠同源物对应到染色体 13 的一个区域，该区域显示与人类 5q13 的保守同线性。

▼ 分子遗传学

尽管 NAIP 缺失在急性 SMA 患者中更常见，但不可能在缺失大小和临床严重程度之间建立明确的相关性。诺维利等人（1997）研究了性别对 NAIP 基因缺失和疾病严重程度之间关联的影响。在男性患者中未观察到缺失大小与临床表型之间存在显着关系，而在女性患者中，NAIP 的缺失与严重表型密切相关（p 小于 0.0001）。 75.6% 的女性存在 SMA I，只有 52.5% 的男性缺乏 NAIP。这些结果为 SMA 患者中观察到的性别依赖性表型变异提供了可能的分子解释。

▼ 动物模型

在近交小鼠菌株中，嗜肺军团菌细胞内复制的许可性由单个基因座（Lgn1）控制，该基因座对应到远端染色体13内包含多个Birc1基因拷贝的区域。将来自关键间隔的基因组 BAC 克隆转移到转基因小鼠中，以在功能上补充 A/J 小鼠对嗜肺军团菌的 Lgn1 相关易感性。迪兹等人（2003）发现拯救易感性的 2 个孤立的 BAC 克隆有一个 56 kb 的重叠区域，整个 Lgn1 转录本必须位于其中。 Birc1e（也称为 Naip5）的全长转录本在此区域编码。结果表明 Birc1e 在巨噬细胞抵抗嗜肺军团菌感染中发挥作用。 BIRC1 蛋白是凋亡抑制剂蛋白（IAP）家族的成员，其结构由参与蛋白质-蛋白质相互作用的杆状病毒凋亡重复抑制剂（BIR）结构域定义。 BIRC1 的抗细胞凋亡作用已被描述。细胞凋亡的诱导似乎对于体外人巨噬细胞中嗜肺军团菌的发病机制很重要。

赞博尼等人（2006）指出 A/J 和 C57Bl/6 小鼠之间的 Birc1e 有 14 个氨基酸差异。 A/J 巨噬细胞比 C57Bl/6 巨噬细胞允许更多的嗜肺军团菌复制。赞博尼等人（2006）发现来自 C57Bl/6 小鼠的 Birc1e 表达细胞（而非来自 A/J 小鼠的细胞）对嗜肺军团菌感染做出反应，并将细菌分子递送至胞质溶胶，并伴随 Casp1（147678）依赖性细胞死亡。突变分析表明，Birc1e 的富含亮氨酸区域调节 Birc1e 激活、Casp1 激活和 Il1b（147720）分泌，并需要 Ipaf（CARD12; 606831）。赞博尼等人（2006）得出结论，Birc1e 是一种核苷酸结合寡聚化、富含亮氨酸的重复蛋白，参与细胞内嗜肺军团菌的检测和控制。