多个 PDZ 结构域碎屑细胞极性复合物成分； MPDZ

多个 PDZ 结构域蛋白
MUPP1

HGNC 批准的基因符号：MPDZ

细胞遗传学位置：9p23 基因组坐标（GRCh38）：9:13,105,707-13,279,692（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

PDZ 结构域（参见 INADL；603199）是介导蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质基序。研究表明，一些含有 PDZ 的蛋白质的 PDZ 结构域与特定离子通道亚基和 G 蛋白偶联受体的 C 端尾部序列相互作用。为了鉴定与血清素 5-HT-2C 受体（312861） C 端结构域相互作用的蛋白质，Ullmer 等人（1998）使用酵母2-杂交系统筛选了具有5-HT-2C受体C末端的人胎脑cDNA文库。他们分离了编码 454 个氨基酸多肽的部分 cDNA，并使用该 cDNA 克隆了同源的全长大鼠脑 cDNA。推导的 2,054 个氨基酸的大鼠蛋白（作者将其命名为 Mupp1，意为“多 PDZ 结构域蛋白-1”）具有 13 个 PDZ 结构域，每个结构域都包含原型 PDZ 基序的结构特征，但缺乏催化领域。大鼠Mupp1蛋白与人INADL具有高度的序列相似性。 Northern 印迹分析在多个人体组织中检测到 8.5 kb MUPP1 mRNA，但在肺中未检测到。一些组织还含有 4.0 或 5.0 kb 的转录本，作者推测这可能是编码更小但仍具有功能的 MUPP1 变体的替代转录本。

全长人类 MPDZ 编码序列已存入 GenBank（AF093419）。

▼ 测绘

通过辐射杂交和体细胞杂交分析，Ullmer 等人（1998）将 MPDZ 基因定位到 9p24-p22。

Gross（2018）根据 MPDZ 序列（GenBank BC140793）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 MPDZ 基因对应到染色体 9p23。

▼ 分子遗传学

Al-Dosari 等人在患有常染色体隐性先天性脑积水（HYC2; 615219）的沙特近亲家庭受影响成员中（2013）鉴定出 MPDZ 基因中的纯合截短突变（Q210X; 603785.0001）。在另一名患有这种疾病的死产沙特患者中也发现了相同的纯合突变。单倍型分析表明存在奠基者效应，突变年龄估计为 380 岁。

Shaheen 等人在 3 个患有 HYC2 的沙特近亲家庭的受影响成员中（2017）在 MPDZ 基因中发现了一个纯合 Q210X 突变，与该人群中的创始人效应一致。这些患者是一项针对 27 个患有先天性脑积水的沙特近亲家庭的大型基因研究的一部分。沙欣等人（2017）在另外 3 名不同种族血统（巴勒斯坦、欧洲和科威特）的无关 HYC2 患者中发现了 MPDZ 基因（603785.0002-603785.0005）的双等位基因突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 先天性脑积水，2 ，伴有大脑异常
MPDZ、GLN210TER

Al-Dosari 等人在患有常染色体隐性脑积水（HYC2; 615219）的沙特近亲家庭受影响成员中（2013）在 MPDZ 基因的外显子 6 中发现了纯合 c.628C-T 转变，导致 gln210-to-ter（Q210X）取代和 13 个 PDZ 结构域中的 12 个丢失，并预测功能丧失。该突变是通过连锁分析和候选区域基因测序发现的，在 200 个沙特外显子组或 96 个沙特对照中不存在，但在外显子组数据库的 6,137 个对照中的 1 个中发现了杂合状态。在另一名患有这种疾病的死产沙特患者中也发现了相同的纯合突变。单倍型分析表明存在奠基者效应，突变年龄估计为 380 岁。许多受影响的人在婴儿期就死于这种疾病，但有 3 人还活着，其中 2 人智商下降。

沙欣等人（2017）在 3 个沙特近亲家族（家族 4、家族 5 和家族 24）受影响的 HYC2 成员的 MPDZ 基因中发现了纯合 Q210X 突变。载波频率估计为 0.00044。这些突变随着家族中的疾病而分离。这些患者是一项针对 27 个患有先天性脑积水的沙特近亲家庭的大型基因研究的一部分。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 先天性脑积水，2 ，伴有大脑和眼睛异常
MPDZ，1-BP DEL，4469A

Shaheen 等人发现，一名 2.5 岁女孩的父母是巴勒斯坦近亲（家庭 1），患有常染色体隐性遗传脑积水 2（HYC2；615219）（2017）在 MPDZ 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.4469delA, NM_001330637.1），预计会导致移码和提前终止（Gln1490ArgfsTer19）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 先天性脑积水，2 ，伴有大脑和眼睛异常
MPDZ、ARG744TER

Shaheen 等人在一名患有常染色体隐性遗传脑积水 2（HYC2; 615219）的欧洲血统（家族 2）8 岁男孩中（2017）鉴定了 MPDZ 基因中的复合杂合无义突变：c.2230C-T 转换（c.2230C-T，NM_001330637.1），导致 arg744 到 ter（R744X）取代，以及 c.3211C -T 转换，导致 arg1071 到 ter（R1071X；603785.0004）的替换。通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的突变，被证实为反式遗传。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 先天性脑积水，2 ，伴有大脑和眼睛异常
MPDZ、ARG1071TER

讨论 MPDZ 基因中的 c.3211C-T 转变（c.3211C-T，NM_001330637.1），导致 arg1071-to-ter（R1071X）取代，这是在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的常染色体隐性遗传性脑积水-2（HYC2; 615219），作者：Shaheen 等人（2017），参见 603785.0003。

.0005 先天性脑积水，2 ，伴有眼睛异常
MPDZ，ALA1760THR

Shaheen 等人在一名患有常染色体隐性遗传性脑积水 2（HYC2; 615219）的科威特 15 个月大男孩（家庭 3）中进行了研究（2017）在 MPDZ 基因中鉴定出纯合 c.5278G-A 转换（c.5278G-A, NM_001330637.1），导致 ala1760 到 thr（A1760T）取代。该变异是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该变异。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。