家族性扩张性骨质溶解症; FEO

多发性溶骨发育不良，遗传性扩张； HEPOD
MCCABE 病
家族性扩张性骨质溶解； EOF

有证据表明家族性扩张性骨溶解（FEO） 是由染色体 18q21 上的 RANK 基因（TNFRSF11A；603499） 杂合突变引起。

TNFRSF11A 基因的杂合突变也可导致早发性 Paget 骨 2 病（PDB2；602080），其表现出一些重叠的特征。

▼ 说明

家族性膨胀性骨溶解是一种常染色体显性骨发育不良，其特征是骨重塑增加，溶骨性病变主要影响附肢骨骼。骨的髓质和皮质扩张，但没有硬化，导致疼痛和致残性畸形以及病理性骨折的倾向。临床特征包括儿童期出现传导性听力损失、牙齿过早脱落以及血清碱性磷酸酶不同程度升高（Palenzuela 等人，2002 年和 Elahi 等人，2007 年总结）。

▼ 临床特征

华莱士（1988） 和奥斯特伯格等人（1988） 描述了一个患有常染色体显性骨发育不良的家庭的 40 名成员，虽然表现出与佩吉特病（见 167250）的一些组织学相似性，但其特征和自然史足够明显，被认为是独特的。局灶性骨骼变化主要分布在外周，发生在第二个十年。进行性破骨细胞吸收伴随髓质扩张导致严重、疼痛、致残的畸形和病理性骨折的倾向。大多数受影响的人由于独特的中耳和下颌异常而患有相关的早发性耳聋和牙列缺失。华莱士等人（1989）指出北爱尔兰家族5代42名成员受到影响。血清碱性磷酸酶、尿羟脯氨酸均有不同程度升高，其他生化指标正常。使用肠外二氯亚甲基二膦酸盐的治疗试验产生了最初的快速生化反应，但并未持续。巴尔等人（1989） 描述了 Osterberg 等人报告的一名家庭成员在 17 年期间的渐进变化（1988）。家族中的许多患者都遭受过病理性骨折、严重骨痛，最终导致肢体截肢。大多数受影响者的耳聋最初是传导性的，但后来可能变成传导性和感音神经性混合型。耳聋的发病时间通常是在10岁之前。还存在牙齿异常，牙齿颈部和根尖出现奇怪且广泛的吸收。

迪克森等人（1991） 指出，FEO 通常与早发性中耳聋和牙列过早丧失有关。与佩吉特病不同，局灶性骨骼病变典型地发现于阑尾骨骼中。患者通常在二十多岁时出现骨痛和畸形。骨折的风险增加。迪克森等人（1991） 证明了多核破骨细胞的集中集中，其细胞核中含有病毒样微圆柱形内含物。血清学研究并未显示患者的病毒抗体滴度与其年龄和性别匹配的对照之间存在任何显着差异。迪克森等人（1991） 认为，破骨细胞的核内病毒样微圆柱形包涵体并不是佩吉特病的特定特征，而是在其他破骨细胞功能障碍性疾病中发现，包括致密性骨质增生（265800）、石骨症（166600） 和巨细胞瘤。

帕伦苏埃拉等人（2002） 报道了一个西班牙血统的大型 4 代亲属，其中 20 人患有 FEO。患者患有与骨质疏松症相关的骨痛和长骨畸形。其他特征包括在第一个十年出现进行性听力损失，在第二个十年出现牙列缺失，以及血清碱性磷酸酶升高。先证者被发现有单个溶骨性病变，桡骨无硬化反应。骨活检显示骨重塑、髓质纤维化和多核破骨细胞增加，提示佩吉特病。仅在另外 1 名家庭成员中发现破坏性局灶性病变，该病变主要是扩张性的，但没有明显的溶骨性。没有患者出现病理性骨折。帕伦苏埃拉等人（2002） 指出，这种疾病与佩吉特病类似，但不影响轴骨和颅骨，从而将其与经典佩吉特病区分开来。此外，与其他患有 FEO 的家庭相比，该家庭中受影响的个体的溶骨性病变数量减少。

约翰逊-派斯等人（2003） 报道了 2 名无关的 FEO 患者，两人最初都被诊断为佩吉特病。两人都在第一个十年出现听力下降，随后在第二个和第三个十年牙齿恶化和脱落，并在下肢远端出现溶骨性病变。一名患者也有上肢受累。血清碱性磷酸酶升高，但不存在骨质硬化，排除了佩吉特病的诊断。两名患者均接受双磷酸盐治疗，疼痛减轻，血清碱性磷酸酶恢复正常。一名患者的骨病家族史为阴性，另一名患者的骨病家族史为阳性。

埃拉希等人（2007） 报道了一个患有 FEO 的伊朗家庭，此前 Danesi 等人曾报道过（2005）。受影响成员共有 6 名，跨越 3 代。先证者为一名31岁女性，自幼就有听力丧失、胫骨弯曲、枕骨厚度增加、手部骨骼扩散性扩张。整个骨骼的多个病灶的摄取和活性增加，血清碱性磷酸酶和羟脯氨酸水平升高。先证者和 2 名受影响的家庭成员中耳缺乏小骨。

临床变异性

怀特等人（2000） 报道了一位母亲和十几岁的女儿患有代谢性骨病，其特征是扩张性骨质增生、早发性耳聋、牙齿过早脱落和血清碱性磷酸酶升高。两名患者均出现骨痛和手指肿胀，主要影响近端指间关节。母亲受到的影响更为严重，并被诊断出患有青少年佩吉特病。她的中耳小骨缺失，间歇性高钙血症，长骨弯曲变宽。女儿的X光片显示附肢骨骼皮质增厚，骨小梁结构粗糙，有硬化区域，掌骨髓腔扩张。母亲的射线照片显示，头骨增厚，部分区域硬化，肱骨头变形，管状不足，长骨皮质不规则增厚。骨活检显示破骨细胞和成骨细胞数量增加，但不是佩吉特病的特征性表现。研究结果与骨重塑和更新的增加是一致的。怀特等人（2000）指出了与 FEO 的表型相似性，但评论说手指的疼痛、母亲头骨的变化以及长骨缺乏溶骨性扩张将这种疾病与 FEO 区分开来。怀特等人（2000） 将这种疾病称为“扩张性骨骼磷酸酯酶过多症（ESH）”。在这对母女中，Whyte 和 Hughes（2002） 在 TNFRSF11A 基因（g.84dup15） 的外显子 1 中发现了一个杂合的 15 bp 重复，影响了信号肽。该突变与 FEO 患者中观察到的突变相似，表明这两种疾病是等位基因。

谢弗等人（2014） 报道了一名 32 岁的墨西哥男子患有严重的全骨性扩张性骨病，该疾病与 TNFRSF11A 基因中杂合的 12 bp 框内重复有关，导致信号肽中插入 4 个氨基酸。患者出生时耳聋，童年早期牙齿脱落，没有更换恒牙。 4岁时，他的长骨出现进行性弯曲畸形，并且有多处骨折。这种疾病是进行性的：到了二十岁出头，他的四肢严重变形，导致无法行走或使用双手。他还患有弥漫性骨骼疼痛，并出现了一个大的下颌肿块，最初被认为无法手术，影响了进食。实验室研究显示碱性磷酸酶增加，X光片显示髓质扩张、脂肪透明度增加、小梁粗大且杂乱，皮质变薄。右侧的中耳腔包含一个小的未发育融合小骨。该突变与 FEO 中观察到的突变相似，预计会导致 TNFRSF11A 信号传导增强，从而扩大与此类突变相关的表型。

▼ 遗传

Palenzuela 等人报道的 FEO 在家庭中的遗传模式（2002）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

休斯等人（1994） 通过与 DNA 标记的连锁将 FEO 基因座对应到染色体 18q21.1-q22。该区域的 YAC 重叠群也可用，并且该基因座被认为位于微卫星标记 D18S64 和 D18S51 之间。这些标记之间的距离为 7-15 cM，并且 D18S64 的重组值为 0 时获得的最大 Lod 分数为 11.5。小鼠染色体18中与人类18q同源的区域的突变也引起小鼠的同源情况。

▼ 分子遗传学

休斯等人（2000） 指出，FEO 定位的关键区域包含 TNFRSF11A 基因，编码核因子-κ-B（RANK） 受体激活剂，这对于破骨细胞的形成至关重要。他们在 TNFRSF11A 基因的外显子 1 中发现了 2 个不同的杂合插入突变：在 3 个 FEO 家族受影响成员中存在 18 bp 重复（84dup18; 603499.0001），在 3 个 FEO 家族受影响成员中存在 27 bp 重复（75dup27; 603499.0002）。 1 个患有 Paget 骨病的家族（PDB2; 602080）。两种突变均影响 RANK 分子的信号肽区域。突变 RANK 蛋白重组形式的表达揭示了表达水平的扰动以及信号肽正常切割的缺乏。这两种突变都会导致体外 RANK 介导的核因子-kappa-B（NF-kappa-B; 164011） 信号传导增加，这与激活突变的存在一致。

在受 FEO 影响的西班牙裔大家庭成员中，Palenzuela 等人（2002） 鉴定出 TNFRSF11A 基因中的杂合 84dup18 突变。

Johnson-Pais 等人在 2 名无关的 FEO 患者中（2003） 在 TNFRSF11A 基因的外显子 1 中鉴定出杂合的 18 bp 重复（g.83_100dup; 603499.0008），导致信号肽中 6 个氨基酸的框内插入。该突变导致的蛋白质水平变化与其他 FEO 家族中发现的 g.84_101dup 突变（603499.0001） 相同。尽管没有进行功能研究，但预计该突变会增加信号肽的长度，减少适当的切割，并导致功能获得，增加 RANK 信号传导和增加破骨细胞活性。预计重复事件是由该核苷酸序列中的重复单元促进的稳定发夹结构的形成引起的。一名患者有骨病家族史。

埃拉希等人（2007） 在伊朗 FEO 家族受影响成员的 TNFRSF11A 基因中发现了杂合性 g.84dup18 突变。单倍型分析表明，该突变在大多数报道的具有该突变的家族中孤立出现。