小血管希宾结合蛋白； SVBP

含有卷曲螺旋结构域的蛋白质 23；CCDC23

HGNC 批准的基因符号：SVBP

细胞遗传学位置：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:42,807,052-42,817,397（来自 NCBI）

▼ 说明

血管生成抑制剂 VASH1（609011） 由血管内皮细胞在 VEGF（VEGFA; 192240） 和 FGF2（134920） 刺激下产生和分泌。 SVBP 结合 VASH1 并促进其分泌、稳定性和抗血管生成活性（Suzuki et al., 2010）。

SVBP 也可能在中枢神经系统突触形成中发挥作用（Iqbal et al., 2019）。

▼ 克隆与表达

Suzuki 等人在人胎盘 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中使用全长人 VASH1，然后进行 PCR（2010）克隆SVBP。推导的 66 个氨基酸蛋白质具有中央卷曲螺旋结构域。 Northern blot分析检测到所有小鼠组织中都有不同的Svbp表达，其中睾丸中表达最高，其次是骨髓和脾脏。 Svbp 组成型分泌到 MS1 小鼠内皮细胞的培养基中。免疫组织化学分析将人 SVBP 定位于转染 MDCK 犬肾细胞的顶端表面。在黑猩猩、小鼠、大鼠和牛中鉴定出了 SVBP 的直系同源物。

▼ 基因功能

使用重组人类蛋白质，铃木等人（2010） 发现 SVBP 与 VASH1 和 VASH2 强烈相互作用（610471）。免疫共沉淀分析显示 SVBP 与全长细胞内和细胞外 VASH1 以及所有蛋白水解加工形式的 VASH1 存在相互作用。 SVBP 增强了 MS1 细胞共转染的 VASH1 和 VASH2 的分泌，并保护 VASH1 免受泛素化和蛋白酶体降解。 SVBP 的敲低显着损害了 VASH1 的分泌。含有 SVBP 的条件培养基抑制 VEGF 诱导的人真皮微血管内皮细胞迁移。铃木等人（2010） 得出结论，SVBP 与 VASH1 和 VASH2 相互作用并参与其抗血管生成活性。

阿约等人（2017） 使用化学蛋白质组学和有效的不可逆抑制剂表明，主要的脑酪氨酸羧肽酶是 VASH1 与 SVBP 的复合物。 VASH1 及其同源物 VASH2 与 SVBP 复合时，在微管上表现出强大且特异的酪氨酸/苯丙氨酸羧肽酶活性。在培养的神经元中抑制血管抑制素或 SVBP 和/或添加抑制剂会降低去酪氨酸 α-微管蛋白（参见 602529）水平并导致严重的分化缺陷。此外，血管抑制素的敲低会破坏发育中的新皮质中的神经元迁移。因此，阿约等人（2017） 得出结论，血管抑制素/SVBP 复合物代表了长期寻找的酪氨酸羧肽酶。

尼文休斯等人（2017） 在单倍体人类细胞中应用遗传筛选来寻找微管蛋白去酪氨酸化的调节因子。他们发现了 SVBP，一种调节血管抑制素 VASH1 和 VASH2 丰度的肽。血管抑制素（而非单独的 SVBP）会增加 α-微管蛋白的去酪氨酸作用，而纯化的血管抑制素会去除 α-微管蛋白的 C 末端酪氨酸。尼文休斯等人（2017） 发现血管抑制素在去酪氨酸作用中发挥细胞类型依赖性作用，尽管细胞还含有额外的去酪氨酸活性。尼文休斯等人（2017） 得出的结论是，迄今为止作为分泌性血管生成调节剂研究的血管抑制素构成了微管蛋白酪氨酸化循环中长期寻找的缺失环节。

伊克巴尔等人（2019） 发现，与对照组相比，在大鼠海马神经元中使用 shRNA 敲低约 50% Svbp 表达会损害兴奋性突触的形成。

▼ 测绘

Hartz（2018） 根据 SVBP 序列（GenBank BC029427） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SVBP 基因对应到染色体 1p34.2。

▼ 分子遗传学

Iqbal 等人在来自 2 个不相关的高度近亲家庭的 4 名患有神经发育障碍（共济失调、张力减退和小头畸形）的患者中（NEDAHM; 618569）（2019） 鉴定了 SVBP 基因中的纯合无义突变（Q28X; 617853.0001）。该突变是通过连锁分析和候选基因的外显子组或下一代测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中与该疾病分离。在千人基因组计划或 gnomAD 数据库或内部种族匹配对照中都没有发现它。一个家庭有叙利亚血统，另一个家庭有巴基斯坦血统；单倍型分析表明存在创始人效应。对患者细胞的分析显示 SVBP mRNA 没有显着减少，但将突变转染到 HEK293 细胞中，通过蛋白质印迹分析没有发现截短蛋白的证据，表明突变 mRNA 或蛋白迅速降解并导致功能丧失。与对照组相比，使用shRNA敲低大鼠海马神经元中约50%的Svbp表达会损害兴奋性突触的形成。作者得出的结论是，SVBP 在正确的突触形成中发挥着重要作用，而该功能的丧失可能会导致神经发育异常。

Pagnamenta 等人在来自 3 个无关近亲家庭的 8 名 NEDAHM 患者中（2019） 鉴定了 SVBP 基因中的纯合功能丧失突变：Q28X 和移码（617853.0002）。通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现了第一家族的突变；随后通过接受全基因组或全外显子组测序的患者基因数据库确定了其他家庭。这些突变在所有家族中都与疾病分离。体外功能性细胞表达研究表明，SVBP 突变体的蛋白质水平几乎检测不到，表明其不稳定，并且突变体蛋白失去了 VASH/SVBP 对微管蛋白的催化脱酪氨酸活性。

▼ 动物模型

帕格纳门塔等人（2019） 发现 Svbp 缺失小鼠的全脑体积显着减少，尤其是白质减少。与对照组相比，从 Svbp-null 小鼠中分离的神经元显示，去酪氨酸微管蛋白的量、酪氨酸微管蛋白的积累、轴突分化延迟和形态学紊乱的树突分支显着减少。与对照组相比，突变小鼠表现出行为异常，包括活动增加和社会调查减少，尽管它们似乎没有严重的记忆缺陷。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 伴有共济失调、肌张力减退和小头畸形的神经发育障碍
SVBP、GLN28TER

Iqbal 等人在来自 2 个不相关的高度近亲家庭的 4 名患有神经发育障碍（共济失调、张力减退和小头畸形）的患者中（NEDAHM; 618569）（2019） 在 SVBP 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.82C-T 转换（c.82C-T, NM_199342.3），导致 gln28 到 ter（Q28X） 取代。该突变是通过连锁分析和候选基因的外显子组或下一代测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中与该疾病分离。在千人基因组计划或 gnomAD 数据库或内部种族匹配对照中都没有发现它。一个家庭有叙利亚血统，另一个家庭有巴基斯坦血统；单倍型分析表明存在创始人效应。对患者细胞的分析显示 SVBP mRNA 没有显着减少，但将突变转染到 HEK293 细胞中，通过蛋白质印迹分析没有发现截短蛋白的证据，表明突变 mRNA 或蛋白迅速降解并导致功能丧失。

Pagnamenta 等人在来自 2 个无关的近亲巴基斯坦家庭（家庭 1 和 3）的 6 名 NEDAHM 患者中（2019） 在 SVBP 基因中鉴定出纯合 Q28X 突变（c.82C-T, NM_199342.4）。通过连锁分析和全基因组测序相结合发现第一家族的突变，并经桑格测序证实；第二个家庭是通过搜索接受过全外显子组或全基因组测序的患者的大型数据库来确定的。该突变与两个家族中的疾病分离，单倍型分析表明有一个共同的祖先。体外功能细胞表达研究表明，SVBP 突变体的蛋白水平几乎检测不到，表明不稳定，并且突变体蛋白失去了 VASH/SVBP 催化脱酪氨酸作用

.0002 伴有共济失调、肌张力减退和小头畸形的神经发育障碍
SVBP、4-BP DEL、NT39

Pagnamenta 等人在 2 名同胞（家庭 2）中，由近亲科威特人出生，患有神经发育障碍，共济失调、张力减退和小头畸形（NEDAHM；618569）（2019） 在 SVBP 基因中发现了一个纯合 4-bp 缺失（c.39_42del, NM_199342.4），导致移码和提前终止（Lys13AsnfsTer18）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。体外功能性细胞表达研究表明，SVBP 突变体的蛋白质水平几乎检测不到，表明不稳定，并且突变体蛋白失去了 VASH/SVBP 催化脱酪氨酸作用。