蛋白质二硫化物异构酶，A 族，成员 6； PDIA6

P5
内质网蛋白 5； ERP5

HGNC 批准的基因符号：PDIA6

细胞遗传学位置：2p25.1 基因组坐标（GRCh38）：2:10,783,391-10,837,712（来自 NCBI）

▼ 说明

蛋白质二硫键异构酶（EC 5.3.4.1），例如 PDIA6，是内质网（ER） 驻留蛋白，可催化蛋白质中二硫键的形成、还原和异构化，并被认为在二硫键蛋白质的折叠中发挥作用。 Hayano 和 Kikuchi，1995）。

▼ 克隆与表达

Hayano 和 Kikuchi（1995） 通过使用 PDI（P4HB; 176790） cDNA 片段筛选胎盘 cDNA 文库，克隆了 PDIA6，他们将其称为 P5。推导的 440 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 48.1 kD。它具有假定的 N 端信号序列，后跟 2 个硫氧还蛋白（TXN；187700） 样结构域和 C 端 ER 保留信号（KDEL）。

乔杜里等人（1992） 发现小鼠 P5 在肺中表达最高，在肾脏、心脏、肝脏和大脑中表达水平逐渐降低。

▼ 测绘

通过原位杂交，Yang-Feng 等人（1987） 将 PDIA6 基因定位到染色体 2p25-p24。

▼ 基因功能

乔杜里等人（1992） 表明 P5、Rrm2（180410） 和 Odc1（165640） 在对羟基脲（核糖核苷酸还原酶的有效抑制剂）具有抗性的仓鼠细胞中共扩增。由于 P5、RRM2 和 ODC1 在仓鼠和人类基因组中紧密相连，Chaudhuri 等人（1992） 假设它们可能形成扩增子。

菊池等人（2002）发现重组人P5同时具有异构酶和分子伴侣活性，但两种活性均低于人PDI。 P5 显示出肽结合活性，并且其分子伴侣活性似乎具有底物特异性。突变分析表明，P5 的第一个硫氧还蛋白样基序对于异构酶活性比第二个更重要，并且每个基序中的第一个半胱氨酸对于异构酶活性是必需的。缺乏异构酶活性的 P5 硫氧还蛋白基序突变体保留了以柠檬酸合酶（CS; 118950） 作为底物的伴侣活性，表明与 PDI 一样，P5 的异构酶和伴侣活性可能是孤立的。

凯撒等人（2007） 表明，在肿瘤细胞表面，MICA（600169） 与 ERP5 结合，ERP5 与蛋白质二硫键异构酶（176790） 类似，通常有助于细胞内新生蛋白质的折叠。硫还原酶活性的药理学抑制和 ERP5 基因沉默表明细胞表面 ERP5 功能是 MICA 脱落所必需的。 ERP5 和膜锚定的 MICA 形成短暂的混合二硫键复合物，在细胞膜附近的蛋白水解裂解后，可溶性 MICA 从中释放出来。凯撒等人（2007） 表明，MICA 近膜 α-3 结构域中看似难以接近的二硫键的还原必须涉及能够实现蛋白水解切割的大构象变化。他们的结论是，他们的结果揭示了一种分子机制，通过域特异性解构调节 MICA 蛋白脱落，从而促进肿瘤免疫逃避，并将表面 ERP5 确定为治疗干预的战略目标。

▼ 动物模型

斑马鱼“独眼针头鱼”（oep） 突变的特点是中线发育存在多种缺陷，脊索形态正常。星岛等人（2002）发现P5主要在中原肠野生型胚胎的轴向中胚层中表达，并且在oep突变体中显着下调。功能分析表明 P5 特别参与横向图案化。用反义吗啉代寡核苷酸去除 P5 蛋白表明，P5 是在侧板中胚层和大脑中建立不对称基因表达以及调节心脏、肝脏和胰腺发育中形态不对称所必需的。对 P5 功能的干扰不会干扰中线发育或功能的其他方面。

小鼠 Pdia6 Akita 突变（C96Y） 发生在二硫键形成所需的位置，导致小鼠出现糖尿病表型。戈拉西亚等人（2016） 将 FLAG 标记的胰岛素原和突变秋田胰岛素原表达到胰腺 β 细胞系中。在免疫共沉淀实验中，秋田胰岛素原比野生型胰岛素原下拉的 Pdia6 蛋白多约 10 倍。戈拉西亚等人（2016） 提出 PDIA6 可能充当还原酶，通过 ER 降解途径去除错误折叠的胰岛素原。

崔等人（2020） 在具有生长迟缓、糖尿病和严重淋巴和骨髓发育不全综合征表型的小鼠中，在 Pdia6 的第一个硫氧还蛋白结构域（V32A，NP_082235.1；V27A，NP_082235.2）中发现了隐性 ENU 诱导的突变，该突变被指定为“braum”。 Braum 小鼠的 T 细胞依赖性抗体反应也减少，并出现过早死亡。 Pdia6 的完全纯合敲除是胚胎致死的。

查布拉等人（2021） 培育出 Pdia6 的第二个硫氧还蛋白结构域具有 F175S（NP_082235.1; F170S, NP_082235.2） 突变的小鼠，导致胚胎第（E） 18.5 天时胰腺 β 细胞身份的丧失。这些小鼠在断奶时出现轻度高血糖，成年后出现低胰岛素血症和糖尿病，β细胞功能丧失，但不像典型的 1 型糖尿病那样出现细胞损失。 Choi等人的研究（2020）和 Chhabra 等人（2021） 暗示，小鼠和人类中 PDIA6 保守位置的残基在 β 细胞发育和功能中发挥着关键作用。

▼ 分子遗传学

有关 PDIA6 基因变异与短肋胸廓发育不良之间可能关联的讨论，请参阅 611099.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
PDIA6、1-BP DEL、NT703

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对短肋胸廓发育不良的贡献尚未得到证实。

Al-Fadhli 等人在一名 10 个月大时死于短肋胸廓发育不良、新生儿糖尿病和多囊肾病的沙特男婴中（2021） 鉴定出 PDIA6 基因外显子 8 中 1 bp 缺失（c.703del, NM_001282704.1） 的纯合性，导致预计会导致提前终止密码子（Val235fs） 的移码。他未受影响的父母和健康的兄弟是该变异的杂合子，沙特人类基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该变异。家庭血液样本的 RT-PCR 表明，基于家庭成员的接合性，RNA 表达以基因剂量依赖性方式减少，这与变异的功能丧失效应一致。