神经病，远端遗传性运动，VA 型； HMN5A

HMN 5A
神经病，远端遗传性运动，V 型； HMN5
神经病，远端遗传性运动，VA 型； DHMN5A
DHMN VA
VA 型远端脊髓性肌萎缩症； DSMAVA
脊髓性肌肉萎缩，远端，V 型； DSMAV
脊髓性肌肉萎缩，远端，以上肢为主

有证据表明 VA 型远端遗传性运动神经元病（dHMN5A 或 HMN5A），有时称为 VA 型远端脊髓性肌萎缩症（DSMAVA），是由 GARS 基因杂合突变引起的（600287）染色体 7p14。

GARS1 基因的杂合突变也可导致 2D 型腓骨肌萎缩症（CMT2D; 601472），其具有一些重叠的特征。

▼ 说明

VA 型远端遗传性运动神经元病（dHMN5A 或 HMN5A）是一种常染色体显性遗传性神经肌肉疾病，其特征是在生命最初几十年内出现远端肌肉无力和萎缩，主要影响上肢。这种疾病进展缓慢，大多数患者最终出现下肢受累并出现足部畸形。尽管感觉障碍并不常见，但一些患者表现出这种特征，说明与 CMT2D 的表型重叠。极少数患者可能有锥体征或反射亢进（Christodoulou 等人，1995 年和 Dubourg 等人，2006 年总结）。

有关远端 HMN 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 HMN1（182960）。

▼ 临床特征

Meadows 和 Marsden（1969）报道了 3 名同胞患有一种主要局限于上肢的远端肌肉萎缩症。所有人从小就手部无力，表现为书写困难。在晚年，即六七十岁的时候，病情明显恶化。所有人均出现明显的手部无力和萎缩，2 名同胞出现下肢无力并伴有反射减退/反射消失；其余同胞有反射减退/无反射，但无下肢无力。肌电图和肌肉活检证实患有神经源性疾病。遗传方式尚不明确。

克里斯托杜卢等人（1995）发现来自布尔加斯的一个保加利亚 5 代大家族患有以上肢为主的常染色体显性远端脊髓性肌萎缩症（dSMA）。受影响的成员有虚弱和消瘦，这在上肢更为突出，并且更有选择性地累及鱼际肌和第一背侧骨间肌。他们掌握了 114 名家庭成员的临床信息，其中 30 人受到影响。该疾病始于手部受累，平均年龄 17 岁（中位年龄 16 岁）。 40% 的患者随后在大约 2 年内出现足部症状。在该家族的一个分支中，观察到轻微的锥体特征，以及罕见的上行足底反应。除了10%的患者足部振动感略有减弱外，没有任何感觉症状或体征。该疾病的进展非常缓慢，患者在 64 岁时仍能活动。电生理学研究显示，复合运动动作电位降低或严重萎缩，无法获得。运动传导速度和远端潜伏期均正常，但在严重萎缩的肌肉中，运动传导速度和远端潜伏期降低。克里斯托杜卢等人。 Harding（1993）等人（1995）得出结论，该家族属于远端脊髓性肌萎缩症的 V 型，Harding 提出根据临床和遗传特征将远端 SMA 分为 7 种类型。该家庭与兰德等人报道的家庭相似（1976），但不同之处在于鱼际肌和第一背侧骨间肌的无力和消瘦更为严重。

萨姆布金等人（1998）报道了一个家系，其中常染色体显性 CMT2D 和 V 型远端脊髓性肌萎缩症在同一家族中分离。所有 17 名受影响的成员均出现双侧无力，鱼际肌和第一背侧骨间肌萎缩，通常在青少年时期开始出现寒冷引起的手部抽筋。平均发病年龄为 18 岁（范围 12 至 36 岁），病情进展非常缓慢。 11 名患者因手部和腓骨肌肉无力和萎缩而没有感觉缺陷而被诊断为 DSMAV。其他 6 名患者因同一肌肉群出现无力和萎缩、膝关节和踝关节反射功能减退、袜子和手套分布感觉丧失以及感觉神经动作电位振幅降低而被诊断为 CMT2D。

安东内利斯等人（2003）报道了一个患有常染色体显性 DSMAV 的阿尔及利亚西班牙裔犹太家庭。一对父女双侧手部肌萎缩和无力，特别是大鱼际和背侧骨间肌。运动和感觉神经传导速度正常。

福雷斯特等人（2020）报告了 7 名不相关的先证者（患者 1、3-8）患有与 GARS1 基因杂合错义变异相关的周围神经病变，这些变异通过下一代测序进行了鉴定。常见特征包括远端肌肉无力和上肢和下肢萎缩，常伴有高弓足、锤状趾或跟腱紧绷。患者5是一名11岁男孩，经常跌倒、反射低下、高弓足、手部肌肉无力和萎缩。他的父亲和祖母也受到类似的影响，并且父亲有该疾病的家族史，尽管严重程度各不相同。 8 号患者 52 ，是唯一一位报告感觉缺失、手脚麻木的患者，提示患有 CMT2D。作者注意到具有相同突变的家庭内和具有不同突变的患者之间的表型变异。

▼ 遗传

Christodoulou 等人报道的 HMN5A 在家庭中的遗传模式（1995）与常染色体显性遗传一致。

Dubourg 等人在 3 个患有这种疾病的法国家庭中（2006）观察到具有不完全外显率的常染色体显性遗传。

▼ 测绘

Christodoulou 等人报告的保加利亚家庭的连锁研究（1995）排除了染色体 5 上的 SMA 基因座（253300）。 Christodoulou 等人使用超过 140 个微卫星多态性标记进行基因组筛选（1995）发现位于 7p 的 D7S795 位点在 theta = 0.007 处的最大 lod 得分为 5.99。萨姆布金等人（1998）将他们家族中的疾病定位到 7p15 标记 D7S2496 和 D7S1514 之间的区域。

埃尔斯沃斯等人（1999）对 7p 上的区域进行了更详细的连锁分析，发现 Christodoulou 等人定义的区域之间有重叠（1995）和 Sambuughin 等人（1998）和 Ionasescu 等人定义的区域（1996）在 CMT2D 家族中。埃尔斯沃斯等人（1999）确定 CMT2D 基因最可能的位置位于标记 D7S2496 和 D7S632 之间。他们认为单个基因的缺陷导致了所有家族的疾病。

▼ 分子遗传学

伊罗比等人（2004）回顾了远端运动神经病的分子遗传学。

Christodoulou 等人报告称，受 DSMAV 影响的家庭成员中（1995）和安东内利斯等人（2003）以及 Sambuughin 等人报道的同时具有 DSMAV 和 CMT2D 的家族（1998），安东内利斯等人（2003）鉴定了 GARS 基因（600287.0002-600287.0004）中的杂合错义突变，该突变与家族中的疾病分离。

杜堡等人（2006）在来自 3 个法国系犹太人血统、HMN V 型的法国家庭的 12 名受影响成员中发现了 GARS 基因杂合错义突变（G526R; 600287.0004）。 4 名突变携带者临床上无症状，表明不完全外显。大多数人在二十四岁之间出现远端上肢受累；没有人有感觉参与。单倍型分析表明存在创始人效应。

Boczonadi 等人在一名患有 HMN5A 的患者（患者 1）及其母亲中（2018）鉴定了 GARS1 基因中的杂合错义突变（H216R; 600287.0008）。该突变是通过基因组测序来鉴定的。患者成纤维细胞并未表现出线粒体缺陷，但对源自患者成纤维细胞的诱导神经元祖细胞的详细研究表明，线粒体呼吸链复合物水平降低，线粒体呼吸和代谢受损，钙流动力学缺陷以及自噬空泡增加。这些发现与突变的组织特异性效应一致。作者假设了一种占主导地位的功能获得机制。这些患者在二十岁出头时就出现了以上肢为主的远端神经病变。

Forrester 等人在 7 名无关的 DMHN5A 患者中进行了研究（2020）鉴定了 GARS1 基因中的杂合错义变体（参见，例如 H472R；600287.0013）。这些突变是通过下一代测序发现并通过桑格测序证实的，在 6 位先证者的受影响家庭成员中与疾病分离，而在 1 名患者中是从头发生的。尽管未对变异进行功能研究，但根据 ACMG 标准，3 个（H216R、G327R 和 H472R）被分类为致病性或可能致病性，3 个被认为具有不确定的致病意义（R27P、K510Q 和 M555V）。