IIIC 型粘多糖贮积症； MPS3C

MPS IIIC
圣菲利波综合症 C
乙酰辅酶A：α-氨基葡萄糖N-乙酰转移酶缺乏症

IIIC 型粘多糖贮积症（MPS3C），也称为 C 型 Sanfilippo 综合征，是由编码乙酰肝素乙酰辅酶 A:α- 的 HGSNAT 基因（610453）纯合或复合杂合突变引起的氨基葡萄糖 N-乙酰转移酶，位于染色体 8p11 上。

▼ 说明

Sanfilippo 综合征包括由于硫酸乙酰肝素降解受损而导致的几种形式的溶酶体贮积病。 Sanfilippo 综合征 C 或 MPS IIIC 中的缺陷酶是一种乙酰转移酶，在乙酰辅酶 A 存在的情况下，可催化 α-氨基葡萄糖残基转化为 N-乙酰氨基葡萄糖。

有关 Sanfilippo 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MPS IIIA（252900）。

▼ 临床特征

克雷斯等人（1976）报道了 2 名具有 Sanfilippo 综合征表型的希腊裔相关患者，其乙酰肝素磺酰胺酶（605270）和 α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（NAGLU; 609701）值正常。与 Sanfilippo A 和 Sanfilippo B（252920）成纤维细胞共培养时实现了代谢校正。作者将这种疾病称为“C 型 Sanfilippo 病”。

克莱因等人（1978）发现 3 名 MPS IIIC 患者的乙酰辅酶 A:α-氨基葡萄糖苷 N-乙酰转移酶完全缺乏。在证据中添加的注释中，他们表示，自提交手稿以来，他们已经在 11 例 Sanfilippo 综合征病例中证明了 IIIC 缺陷。

休厄尔等人（1988）报道了 2 名受影响的姐妹出生在一个土耳其近亲大家庭，患有 MPS IIIC。年龄较大的孩子在 3 个月大时出现畸形体征，包括面部粗糙、距离过远、耳朵位置低、鼻梁凹陷和毛发粗糙。 X线检查显示她有轻度肝脾肿大和腰椎体高位。她表现出运动发育迟缓。妹妹在 16 个月大时出现类似的临床表型。骨骼X光片显示髂骨向外张开，髋臼几乎平坦，股骨颈增厚。腰椎椎体呈卵圆形畸形。尿硫酸乙酰肝素增加。

鲁伊特等人（2008）报告了 29 名来自荷兰的 MPS IIIC 患者。其中一些患者是土耳其或摩洛哥血统。据报道，所有患者在生命第一年的精神运动发育均正常。行为问题或精神运动迟缓在 1 岁至 6 岁之间变得明显。行为问题很严重，包括焦躁不安、行为混乱和发脾气。睡眠障碍很常见。其他特征包括腹泻、腹股沟或脐疝、复发性上呼吸道感染和癫痫发作。 3 名 30 岁以上的患者出现色素性视网膜炎。从神经学角度来看，患者在运动功能丧失前约 10 年表现出言语发育丧失和发育衰退。平均死亡年龄为 34 岁。

运河等（2011）报告了 11 名 MPS IIIC 无关先证者，其中 7 名西班牙裔，1 名来自阿根廷，3 名来自摩洛哥。其中四个家庭是近亲结婚。发病年龄为3至6岁。临床特征包括运动恶化、言语丧失、癫痫发作和精神运动发育迟缓。大多数人有粗糙的面部特征和多毛症；可变但常见的附加特征包括睡眠困难、脊柱后侧凸、听力损失和吞咽困难。

▼ 生化特征

MPS IIIC 中缺乏的溶酶体膜酶催化乙酰基通过溶酶体从细胞质乙酰辅酶 A 转移到硫酸乙酰肝素的末端 α-葡萄糖胺残基。这是第一个被确定为发生在溶酶体中的非水解活性。 Bame 和 Rome（1985）发现该酶通过乒乓机制进行跨膜乙酰化。该反应可以分为两个半反应：酶的乙酰化和乙酰基转移到葡萄糖胺。

Bame 和 Rome（1986）发现来自居住在荷兰的 3 个患有 C 型 Sanfilippo 综合征的家庭的 5 个细胞系能够催化溶酶体膜的乙酰化并进行乙酰辅酶 A/辅酶 A 交换，但不能转移结合乙酰基转化为葡萄糖胺；来自意大利血统患者的第六个细胞系缺乏这种活性。溶酶体内末端 α-连接的葡萄糖胺残基的乙酰化是硫酸乙酰肝素降解的必需步骤。尽管乙酰辅酶A是该反应中的乙酰基供体，但该辅因子不太可能在溶酶体的酸性和水解环境中稳定存在。 N-乙酰转移酶为细胞提供了一种在硫酸乙酰肝素降解中使用细胞质衍生的乙酰辅酶A的方法，而无需将完整分子转运穿过溶酶体膜。乙酰基跨溶酶体膜的矢量转移似乎是解决复杂的酶促和区室问题的独特解决方案。这两类突变体是否是等位基因仍有待确定。数据与假设单个亚基的模型一致（Rome，1986）。

▼ 诊断

克莱因等人（1981）描述了一种用于检测C型Sanfilippo综合征纯合子和杂合子携带者白细胞的测定法。受影响的个体没有乙酰辅酶A:α-氨基葡萄糖N-乙酰转移酶的残留活性。作者指出，该酶具有很强的膜结合性。

产前诊断

迪纳塔莱等人（1987）通过对 10 周时获得的绒毛膜绒毛活检材料进行酶学研究，诊断出胎儿 MPS IIIC。妊娠。

▼ 遗传

MPS IIIC 是一种常染色体隐性遗传疾病（Fan 等，2006）。

▼ 测绘

奥塞尔等人（2004）对来自 10 个国家 31 个家庭的 44 名 MPS IIIC 患者及其未受影响的亲属进行了全基因组扫描。其中几个家庭是近亲关系。对患者的过度纯合性和受影响亲属中基因型状态的同一性进行分析，确定了染色体 8。连锁分析在染色体 8 的着丝粒周围区域描绘了一个 8.3-cM 的候选基因区间（标记 D8S519 处的最大多点 lod 得分为 10.61）。受影响的同胞在该区域的 15 个连续标记的状态相同。

▼ 分子遗传学

范等人（2006）鉴定了编码人类 N-乙酰转移酶的 HGSNAT 基因（610453），并鉴定了 2 个人类 MPS IIIC 细胞系中 4 个等位基因的 2 个突变。剪接点突变（610453.0001）占 3 个突变等位基因，单碱基对插入（610453.0002）占第四个。

赫雷比切克等人（2006）将 C 型 Sanfilippo 综合征的候选连锁区域缩小到染色体 8p 上 D8S1051 和 D8S1831 之间的 2.6 cM 间隔，并确定了 HGSNAT 基因中的致病突变（例如 610453.0003-610453.0005）。在 30 名 MPS IIIC 先证者中，他们鉴定出了 4 个无义突变、3 个由于缺失或重复导致的移码突变、6 个剪接位点突变和 14 个错义突变。先证者在地理和种族上是多样化的。在本次突变分析研究中纳入的 30 名先证者中，有 23 名先证者的两个等位基因均发现了 HGSNAT 突变。五名先证者因错义突变而杂合，第二个突变尚未确定。在 2 个先证者中，未发现编码区或紧邻侧翼区发生突变。这些患者在整个 MPS IIIC 基因座中的微卫星标记是纯合的，并且可能是尚未鉴定的 HGSNAT 突变的纯合子。人类 HGSNAT 和小鼠直系同源物的功能表达表明，它是编码溶酶体 N-乙酰转移酶的基因，并表明该酶属于一种新结构的蛋白质，可将活化的乙酰基残基转运穿过细胞膜。

Coutinho 等人在 3 名无关的葡萄牙 MPS IIIC 患者中进行了研究（2008）鉴定了 HGSNAT 基因中的 2 个不同突变（610453.0006 和 610453.0007）。

菲尔德锤等人（2009）指出，迄今为止已报道了 HGSNAT 基因中的 50 种致病性突变，作者鉴定了 10 种新突变。对已发表突变的回顾表明，它们跨越整个 HGSNAT 基因，并且没有明显的基因型/表型相关性。

运河等（2011）在 11 名 MPS IIIC 患者中鉴定出 HGSNAT 基因中的 9 种不同的致病性突变，其中包括 7 种新突变，其中 7 名来自西班牙，1 名来自阿根廷，3 名来自摩洛哥。最常见的突变是 372-2A-G（610453.0007），在 4 名西班牙患者中发现，西班牙患者的频率为 50%（14 个等位基因中的 7 个）。第二个最常见的突变是 234+1G-A（610453.0010），在 1 名西班牙患者和 2 名摩洛哥患者中发现。单倍型分析表明这两种突变都有创始人效应。 7 个新突变中的每一个仅在 1 名患者中发现。 COS-7 细胞的体外功能表达测定表明，错义突变实际上没有残留酶活性（范围，0-1.19%）。

▼ 群体遗传学

Nelson 等人使用多个确定来源（2003）获得了 1969 年至 1996 年期间西澳大利亚 Sanfilippo 综合征（所有形式的综合）的发病率，约为每 58,000 名活产中就有 1 名；共11例，其中A型5例，B型5例，C型1例。

鲁伊特等人（2008）报道了荷兰人群中 2 个 HGSNAT 突变的高频率（R344C；610453.0008 和 S518F；610453.0009），分别出现在突变等位基因的 22% 和 29.3% 中。

据估计，澳大利亚、葡萄牙和荷兰 MPS IIIC 的出生患病率分别为每 10 万人中 0.07、0.12 和 0.21（Feldhammer 等，2009）。

▼ 历史

扎伦巴等人（1992）在 2 名患有 Sanfilippo 病 IIIC 型的同胞中发现了一个可能的平衡罗伯逊易位，并表明突变基因位于染色体 14 或染色体 21 的中心周区域。母亲具有相同的平衡罗伯逊易位，涉及染色体 14 和21. 第三个未受影响的孩子没有从母亲那里接受易位染色体。扎伦巴等人（1992）提出了一种可能性，即该疾病所必需的 2 个突变位点之一是染色体 14 或 21 的中心周区域重排的结果，并且只有父亲是“常规”染色体的携带者。突变。