早老素2; PSEN2

PS2
STM2

HGNC 批准的基因符号：PSEN2

细胞遗传学位置：1q42.13 基因组坐标（GRCh38）：1:226,870,616-226,903,668（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Levy-Lahad 等人使用定位克隆和候选基因方法（1995） 鉴定了阿尔茨海默病染色体 1 连锁基因座的候选基因，命名为 AD4（606889）。通过EST数据库检索，他们鉴定出与PSEN1基因（104311）显示同源性的相应序列，该基因在3型阿尔茨海默病（AD3；607822）中存在突变。 2个基因推导的蛋白质产物具有80.5%的序列同一性。由于推导的蛋白质有 7 个跨膜结构域，Levy-Lahad 等人（1995） 用基因 STM2 表示与 AD 相关的第二个跨膜基因。

Rogaev 等人的孤立研究（1995） 与 S182（AD3） 基因同源的 EST 发现了 3 个与 S182 开放解读码组中 2 个不同片段具有显着同源性的 EST。 cDNA 文库筛选检测到 4 个 cDNA，测序表明所有 cDNA 均源自相同的 2.3 kb 转录本，他们将其命名为 E5-1。 Northern 印迹分析检测到来自多个组织（包括大脑的大部分区域）的相应 mRNA 的转录本。在骨骼肌、心肌和胰腺中，E5-1 基因以较高水平表达为 2 个不同的转录本，其大小与 2.7 kb S182 转录本的大小明显不同，并且不与 S182 探针交叉杂交。高严格性。 E5-1 和 S182 蛋白均被预测为完整膜蛋白，具有 7 个跨膜结构域以及第六和第七跨膜结构域之间的大暴露环。

通过核苷酸和氨基酸序列数据库搜索，Li等人（1995） 克隆了全长 STM2 cDNA，编码 467 个氨基酸的蛋白质。 Northern印迹研究表明该基因在多种组织中表达，包括大脑。李等人（1995） 表明这可能是导致 AD4 的突变位点。

利维-拉哈德等人（1996）报道AD4基因的初级转录物编码448个氨基酸的多肽。他们在骨骼肌、胰腺和心脏中发现了 2 个 2.4 和 2.8 kb 的转录本，而在大脑中观察到的水平相对较低。此外，他们还发现了 2.4 kb 转录物的剪接变体，该变体缺少单个谷氨酸残基（glu324），这是由于使用位于外显子 10 的替代剪接受体位点造成的。

▼ 基因结构

阿尔茨海默氏病协作组（1995） 得出结论，他们将 AD4 基因称为 presenilin-2，其结构与 AD3（presenilin-1） 基因非常相似。

利维-拉哈德等人（1996）确定AD4基因含有12个外显子，其中10个编码外显子。前 2 个外显子编码 5 素数非翻译区。

▼ 测绘

Levy-Lahad 等人使用体细胞杂交组。 Rogaev 等人（1995） 将 AD4 基因对应到染色体 1。通过使用混合作图板和 CEPH mega-YAC 物理图谱克隆，Rogaev 等人。 Li et al.（1995） 将 AD4 基因对应到人类染色体 1（1995） 通过对人/仓鼠体细胞杂交体进行 PCR 筛选，将 STM2 基因分配给染色体 1。 YAC 重叠群文库的 PCR 筛选将该基因置于 2 个 STS 标记 D1S271E 和 D1S1644 之间。

▼ 基因功能

PSEN2 本地化

通过组织原位杂交，Kovacs 等人（1996） 证明大脑中 PS1 和 PS2 的表达模式彼此极其相似，并且两者的信息主要在神经元群体中可检测到。免疫化学分析表明，PS1 和 PS2 大小相似，且定位于相似的细胞内区室（内质网和高尔基复合体）。

李等人（1997） 证明野生型 PS1 和 PS2 定位于核膜、其相关的间期着丝粒和中心体。李等人（1997） 指出，PS1 和 PS2 定位于内质网（ER） 和高尔基体的膜对于过度表达的膜蛋白来说并不意外，因为这些位置是其合成和加工的位点。他们开发了针对 N 端和环结构域的特异性 PS1 和 PS2 抗体。李等人（1997） 认为 PS1 和 PS2 在染色体组织和分离中发挥作用。他们讨论了家族性 AD 的致病机制，其中突变的早老素在有丝分裂过程中导致染色体错误分离，导致细胞凋亡和/或 21 三体嵌合。另一种假设是，未适当地从内质网转移出的突变早老素可能会干扰正常的 APP 加工。

伽马分泌酶活性

有证据表明，PS1 和 PS2 是负责淀粉样前体蛋白（APP; 104760） 和 NOTCH 受体蛋白（600725） 蛋白水解切割的 γ 分泌酶活性的重要决定因素。 Kopan 和 Goate（2000） 回顾了早老素是一类新型天冬氨酰蛋白酶的创始成员的证据，该蛋白酶水解嵌入膜内的肽键。作者表示，虽然 PS1 和 PS2 似乎都是 γ 分泌酶，但尚不清楚这两种酶通常是否具有相似或不同的底物，因为它们存在于不同的复合物中。他们提出，裂解调节的关键可能取决于含有γ-分泌酶活性的高分子量复合物中存在的其他蛋白质的特征。

弗朗西斯等人（2002） 观察到，在培养的果蝇细胞中，在 RNA 介导的干扰测定中，Aph1、Pen2（PSENEN; 607632） 或尼卡斯特林失活后，加工的早老素水平降低，β-APP 和 Notch 底物的 γ 分泌酶裂解减少。他们得出结论，早老素蛋白的积累需要 APH1 和 PEN2。 Steiner 等人使用免疫共沉淀实验（2002） 表明 PEN2 是 PSEN1/γ-分泌酶和 PSEN2/γ-分泌酶复合物的关键组成部分。他们观察到，小鼠体内缺乏 Psen1 或同时缺乏 Psen1 和 Psen2 会导致 PEN2 水平降低。此外，斯坦纳等人（2002）报道，RNA干扰下调PEN2与早老素水平降低、尼卡斯特林成熟受损和γ-分泌酶复合物形成缺陷相关。

γ-分泌酶活性需要形成稳定的高分子量蛋白质复合物，该复合物除了内切蛋白水解的早老素片段形式外，还含有尼卡斯特林、APH1 和 PEN2 等必需辅因子。高杉等人（2003） 表明果蝇 APH1 增加了复合物中果蝇早老素全蛋白的稳定性。通过 RNA 干扰消除 PEN2 可以防止早老素的内切蛋白水解，并促进果蝇和哺乳动物细胞（包括原代神经元）中全蛋白的稳定。果蝇 Pen2 与 Aph1 和 nicastrin 的共表达增加了早老素片段的形成以及 γ 分泌酶活性。因此，高杉等人（2003）得出结论，APH1 稳定复合物中的早老素全蛋白，而 PEN2 是早老素内切蛋白水解加工和赋予复合物γ-分泌酶活性所必需的。

威尔逊等人（2002） 分析了缺乏 PS1、PS2 或两种蛋白的小鼠细胞中几种形式的分泌型和细胞内 β-淀粉样蛋白的产生。尽管大多数淀粉样蛋白 β 种类在 PS1/PS2 -/- 细胞中被消除，但内质网/中间室中产生的细胞内 A-β-42 的产生不受这些蛋白质单独或组合的缺乏的影响。威尔逊等人（2002） 得出结论，β 淀粉样蛋白池的产生孤立于 PS1/PS2，因此，另一种 γ-分泌酶活性必定负责早期分泌室内 APP 的裂解。

其他功能

在神经生长因子（NGF；162030）存在下生长超过 2 周的 PC12 细胞会变得依赖于 NGF。在神经元分化的 PC12 细胞中，营养支持的撤销会诱导细胞凋亡，DNA 断裂的峰值出现在营养支持撤销后 2 天。沃洛津等人（1996） 发现 NGF 分化的 PC12 细胞中 PS2 基因的过度表达会增加营养因子撤除或 β-淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡。反义 PS2 的转染可保护这些细胞免受营养撤退诱导的细胞凋亡。 PS2 蛋白诱导的细胞凋亡对百日咳毒素敏感，表明异三聚体 GTP 结合蛋白参与其中。沃洛津等人（1996） 表明与 FAD（N141I; 600759.0001） 相关的 asn141-to-ile 突变产生了一种具有增强的基础凋亡活性的分子。他们推测，这种功能的获得可能会加速阿尔茨海默病中发生的神经变性过程，导致家族性阿尔茨海默病的发病年龄提前。

Stabler 等人通过酵母 2 杂交筛选人胎脑 cDNA 文库来鉴定 PS2 结合蛋白（1999） 鉴定了 CIB1（602293），他们将其称为 calmyrin。表达分析表明，共表达后，钙霉素定位从细胞核和细胞质中的积累转变为与内质网中的 PS2 几乎完全共定位。对表达 PS2 的 HeLa 细胞裂解物进行的亲和层析和免疫沉淀分析证实了钙霉素与 PS2 之间的直接结合。功能研究表明，钙霉素和 PS2 共转染 HeLa 细胞时会增加细胞死亡。

Tanahashi 和 Tabira（2000） 使用酵母 2 杂交系统筛选了与 presenilin-2 相互作用的蛋白质并克隆了 DRAL（602633）。 DRAL 是一种仅 LIM 蛋白，已被证明是雄激素受体（AR; 313700） 的共激活剂，也是与 DNA 复制调节蛋白 CDC47（600592） 相互作用的蛋白。 DRAL 与 PS2 的内切蛋白水解 N 端片段中的亲水环区域（氨基酸 269-298）相互作用，但不与 PS1 的亲水环区域相互作用，尽管 PS2 的残基 269 至 298 与相应的 PS1 序列仅相差 3 个氨基酸。残基 275 至 296 区域内的 9 个 PS2 点突变中的每一个都废除了结合。通过亲和柱测定证实了体外相互作用，并通过人肺成纤维细胞 MRC5 细胞的免疫共沉淀证实了内源性 PS2 和 DRAL 之间的生理相互作用。作者认为 DRAL 的作用是连接 PS2 和细胞内信号通路。

Lee 等人使用免疫共沉淀和镍亲和力下拉方法（2002） 表明尼卡斯特林（605254） 和早老素异二聚体在体内与 APH1A（607629） 和 APH1B（607630） 物理相关。

图等人（2006） 表明，重组早老素在昆虫细胞中表达后，在平面脂质双层中形成低电导阳离子渗透通道，但具有 met146-to-val（M146V; 104311.0007） 突变的 PSEN1 或具有 N141I 突变的 PSEN2 除外。同时缺乏 Psen1 和 Psen2 的小鼠的胚胎成纤维细胞由于 ER 渗漏而具有 Ca（2+） 信号传导缺陷，并且这些细胞中缺陷的钙信号传导可以通过表达野生型 PSEN1 或 PSEN2 来挽救，但不能通过表达 PSEN1 来挽救。 M146V 突变或带有 N141I 突变的 PSEN2。早老素的 ER Ca（2+） 渗漏功能与其 γ 分泌酶活性无关。图等人（2006） 提出早老素具有 Ca（2+） 信号传导功能，支持神经元 Ca（2+） 信号传导紊乱与阿尔茨海默病之间的联系。

张等人（2009） 使用遗传方法有条件地灭活海马 Schaeffer 侧支通路的突触前（CA3） 或突触后（CA1） 神经元中的早老素。他们表明，在突触前删除早老素后，θ 爆发刺激诱导的长时程增强会减少，但突触后不会减少。此外，他们发现早老素的突触前失活会改变短期可塑性和突触易化，但不会改变突触后失活。通过开放通道 NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂 MK-801 测量，诱发谷氨酸释放的可能性会因早老素突触前失活而降低。值得注意的是，毒胡萝卜素耗尽内质网 Ca（2+） 储存，或通过兰尼定受体（参见 RYR3, 180903）抑制剂阻断这些储存的 Ca（2+） 释放，模拟并阻断突触前早老素失活的影响。张等人（2009） 的结论是，总的来说，他们的结果表明早老素在神经递质释放的活动依赖性调节和通过调节突触前末梢细胞内 Ca（2+） 释放来诱导长时程增强中具有选择性作用，并进一步表明突触前功能障碍可能是导致阿尔茨海默病痴呆和神经变性的早期致病事件。

▼ 分子遗传学

阿尔茨海默病 4

Levy-Lahad 等人在患有阿尔茨海默病（AD4; 606889） 的伏尔加德国族 7 个家庭的受影响成员中（1995） 鉴定了 PSEN2 基因中 asn141 到 ile 突变（N141I; 600759.0001） 的杂合性。来自 AD 家族的两名受影响患者缺乏这种突变；发病年龄和 APOE4（参见 107741）状态表明这些患者的大多数亲属都存在 AD4 的表型（或基因型）。利维-拉哈德等人（1995） 发现，除了没有 N141I 突变的人外，所有受影响的伏尔加德国人都具有 D1S238 和 D1S235 之间的单倍型。没有突变的人的发病年龄为 67 ，比家庭平均值高出 2 个标准差以上。利维-拉哈德等人（1995） 指出，STM2 中的 N141L 突变和先前在 AD3 基因（S182） 中鉴定的所有 5 个突变发生在新染色体 1 基因、S182 和 S182 的 小鼠同源物之间保守的残基处。

Rogaev 等人研究了 23 个患有早发家族性阿尔茨海默病的家系成员的 DNA，其中染色体 21 和染色体 14 基因的突变已被排除（1995） 在意大利血统的所有 4 名受影响成员中发现了 PSEN2 基因（600759.0002） 的杂合突变，这些成员患有早发、病理学证实的 FAD（50 岁时发病）。此外，在公共数据库中，4个伏尔加德国血统家系中的3个受影响的先证者中发现了N141L突变。 3 个不同的伏尔加德国血统的受影响成员中出现相同的突变反映了创始人效应。罗加耶夫等人（1995）提出，伏尔加德国第四家族中没有N141L突变的77岁患者患有另一种类型的AD。这一解释得到了以下事实的支持：迟发性 AD 可能影响至少 5% 的 70 岁以上人口，而且虽然伏尔加德国人口可能来自有限数量的创始人，但他们不太可能代表了纯粹的人群隔离，特别是在移民到北美之后。非典型受试者的 APOE4 等位基因也是纯合的。罗加耶夫等人（1995） 在 284 名正常白种人对照中或在患有 AD3 型 AD 的家系中受影响的成员中都没有发现 AD4 基因突变。

克拉克等人（1996） 和 St. George-Hyslop 等人（1996） 回顾了 PS1 和 PS2 在家族性早发性阿尔茨海默病中的作用。克拉克等人（1996）列出了 2 个基因的突变，其中大部分发生在 PS1 基因中。

Cruts 和 Van Broeckhoven（1998） 统计了 PS1 基因中已发现的 43 个突变，这些突变导致家族性早老性 AD（65 岁之前发病）。相比之下，PS2 中仅发现了 3 个突变。

扩张型心肌病1V

早老素在心脏中表达，对心脏发育至关重要。李等人（2006） 假设早老素突变也可能与扩张型心肌病相关（参见 CMD1V；613697），他们的发现可以为 DCM 和心力衰竭的发病机制提供新的见解。他们评估了总共 315 名 DCM 患者的 PSEN1 和 PSEN2 序列变异。李等人（2006） 在 2 个家族中发现了一个 PSEN2 错义突变（600759.0008），在 1 个家族中发现了一个新的 PSEN1 错义突变（104311.0034）。两种突变均以杂合状态存在，与 DCM 和心力衰竭分离。 PSEN1 突变与完全外显率和进展性疾病相关，导致需要心脏移植或导致死亡。 PSEN2突变表现出部分外显、疾病较轻、预​​后较好。 PSEN1 和 PSEN2 突变携带者培养的成纤维细胞中的钙信号传导发生了改变。

▼ 进化

已知在植物、无脊椎动物和脊椎动物中具有高度序列相似性的早老素同系物。庞廷等人（2002） 搜索了各种数据库以鉴定与早老素同源的蛋白质家族。该家族的成员被他们称为早老素同源物，与早老素具有显着的序列相似性，并且在相邻的预测跨膜片段内还具有 2 个保守的天冬氨酸残基。早老素同系物家族遍布真核生物、真菌、植物和动物以及古细菌中。在人类基因组中检测到了 5 个早老素同源物，其中 3 个具有“蛋白酶相关”功能。与所提出的早老素蛋白酶功能一致的结构域。基于这些发现，作者提出早老素和早老素同源物代表了一个更大的多位膜相关天冬氨酰蛋白酶家族的不同亚分支。

▼ 动物模型

在转染的细胞系中，Citron 等人（1997） 发现突变的人类 PS1 和 PS2 导致淀粉样蛋白 β-42 的分泌显着增加。 PS2 Volga 突变（600759.0001） 导致总淀粉样蛋白 β-42 的产量增加 6 至 8 倍；没有一个 PS1 突变具有如此显着的效果，这表明 PS1 和 PS2 突变的效果存在内在差异。这些突变导致γ-分泌酶活性增加，从而导致淀粉样蛋白β-42位点APP的蛋白水解增加，从而导致淀粉样蛋白β-42产量增加。香橼等人（1997） 指出，他们结合的体外和体内数据清楚地表明，FAD 相关的早老素突变直接或间接改变了 γ 分泌酶的水平，但不改变 α 或 β 分泌酶的水平。

为了描述早老素-1 和 -2 活性的关系并确定 PS2 突变是否涉及功能的获得或丧失，Herreman 等人（1999） 产生了 PS2 纯合缺陷（-/-） 和 PS1/PS2 双纯合缺陷小鼠。与 PS1 -/- 小鼠相比，PS2 -/- 小鼠具有存活能力和生育能力，并且随着年龄的增长仅出现轻度肺纤维化和出血。 PS2 的缺失并没有明显改变淀粉样前体蛋白的加工，并且对生理上重要的细胞凋亡过程影响很小或没有影响，这表明与 PS1 一样，引起阿尔茨海默病的 PS2 突变会导致功能获得。尽管 PS1 +/- PS2 -/- 小鼠存活得相对健康，但 PS2 和 PS1 基因的完全缺失导致了与完整 Notch-1（190198） 缺陷非常相似的表型。这些结果在体内证明PS1和PS2具有部分重叠的功能，并且PS1对于哺乳动物胚胎发育期间的正常Notch信号传导是必需的而PS2是多余的。

多诺维尔等人（1999） 通过基因靶向产生 PS2 缺失小鼠，随后又产生 PS1/PS2 双缺失小鼠。 PS2 目标无效突变的纯合小鼠没有表现出明显的缺陷；然而，在 PS1 缺失的背景下 PS2 的缺失会导致胚胎在第 9.5 天时死亡。缺乏早老素的胚胎，以及令人惊讶的是，那些在 PS1 缺失背景上仅携带单个 PS2 拷贝的胚胎表现出多种早期模式缺陷，包括体节分割缺乏、躯干腹侧神经管解体、中脑间充质细胞丢失、前神经孔闭合延迟，以及心脏和第二鳃弓发育异常。此外，位于 Notch 通路下游的 2 个基因 δ-like-1（176290） 和 Hes5 在早老素双无效胚胎中错误表达。在这些小鼠中检测不到 Hes5 表达，而 δ-like-1 在双无效胚胎的神经管和大脑中异位表达。多诺维尔等人（1999） 得出结论，早老素在胚胎发生中发挥着广泛的作用，PS1 和 PS2 之间存在功能冗余，并且这两种脊椎动物的早老素，像它们的无脊椎动物同源物一样，对于 Notch 信号传导至关重要。

泽村等人（2000） 报道，表达 N141I 突变的转基因小鼠中，Tris 盐水可溶和不溶部分的淀粉样蛋白 β-42 水平均增加。对 2 个孤立的突变型 PS2 转基因小鼠系的大脑低密度膜部分的分析显示，淀粉样蛋白 β-42 的水平显着增加，而甘油磷脂和鞘磷脂的水平显着降低。作者得出结论，突变型 PS2 与甘油磷脂和鞘磷脂的代谢之间存在联系。

绍拉等人（2004） 产生了一种转基因条件性双敲除小鼠，其出生后前脑中缺乏 Psen1 和 Psen2。这些小鼠在 2 个月大时表现出海马记忆和突触可塑性受损，随后出现大脑皮层神经变性，并伴有 Cdk5 激活剂 p25（603460） 和过度磷酸化 tau 水平的增加。作者得出结论，PSEN1 和 PSEN2 在突触可塑性、学习和记忆中具有重要作用。贝格洛普洛斯等人（2004） 发现，出生后前脑中缺乏 Psen1 和 Psen2 的双基因敲除小鼠，有毒 β-淀粉样肽 β-40 和 β-42 的水平降低，大脑皮层中的小胶质细胞活化强烈。基因表达谱显示与炎症反应相关的基因上调。结果表明，在双基因敲除小鼠中观察到的记忆缺陷和神经退行性变并不是由β-淀粉样蛋白积累引起的，而是与神经退行性过程中的炎症成分有关。

图尔诺伊等人（2004） 报道称，在 PS1 +/- PS2 -/- 小鼠中，PS1 蛋白浓度显着降低，这在功能上反映为 γ-分泌酶活性降低和 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806） 下调受损。它们的表型在 6 个月内保持正常，此时大多数小鼠出现了以皮炎、肾小球肾炎、角膜炎和血管炎为特征的自身免疫性疾病，如人类系统性红斑狼疮（152700） 中所见。除了 B 细胞为主的浸润外，作者还观察到高丙种球蛋白血症，多个组织中存在免疫复合物沉积、高滴度核自身抗体以及 CD4+/CD8+ 比率增加。小鼠进一步发展出类似于人类脂溢性角化病（182000）的良性皮肤增生，而不是在皮肤特异性 PS1“完全”中观察到的恶性角化癌。淘汰赛。

▼ 命名法

AD3和AD4分别是染色体14和1上阿尔茨海默病相关基因的符号。随着基因的分离和表征，其他名称也被使用，例如 AD3 的 S182 和 AD4 的 STM2（Levy-Lahad 等，1995）。罗加耶夫等人（1995） 认为染色体 14（presenilin-1） 和 1（presenilin-2） 基因所共有的独特特征表明它们构成了一个独特的基因家族，由于与阿尔茨海默病的相关性，该家族可能被称为“ #39;早老素'家庭。

阿尔茨海默氏病协作组（1995）使用基因符号PS1和PS2分别代表编码早老素-1和早老素-2的基因。他们表示，早老素中预测的跨膜结构域的数量在 6 到 9 之间变化，具体取决于所使用的二级结构预测程序和计算窗口；为此，他们建议将其命名为“七次跨膜蛋白”（STM）可能是不明智的。值得注意的是，STM 是已经为单胺偏好的磺基转移酶基因（600641） 保留的符号。

维托等人（1996）发现小鼠基因最初被命名为Alg3，现在被标记为Psen2，是人类PSEN2的同源物。名称 ALG3 用于染色体 16（601100） 上的基因。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、ASN141ILE

Levy-Lahad 等人在总共 7 个患有早发性家族性阿尔茨海默病（AD4; 606889） 的伏尔加德国家庭中（1995） 在 PSEN2 基因中发现了 A-T 颠换，导致 asn141 到 ile（N141I） 的替换。

在伏尔加德国血统的 4 个谱系中，Rogaev 等人有 3 个（1995） 发现了 N141I 突变的杂合性，表明创始人效应。

为了深入了解早老素在早发家族性阿尔茨海默病发病机制中的重要性，Tomita 等人（1997） 在培养细胞中表达野生型 PSEN2 和带有伏尔加德国突变（N141I） 的 PSEN2 的 cDNA，然后检查转染蛋白的代谢及其对分泌型淀粉样蛋白 β 蛋白（A-β） C 末端特性的影响。 PSEN2 被鉴定为一种 50 至 55 kD 的蛋白质，被切割后产生 35 至 40 kD 的 N 端片段和 19 至 23 kD 的 C 端片段。 N141I突变没有引起PSEN2代谢的任何显着变化。与突变型 N141I PSEN2 基因和人 β-淀粉样前体蛋白双重转染的 COS-1 细胞，以及仅稳定转染 N141I 突变型 PSEN2 的 小鼠神经母细胞瘤细胞相比，β-淀粉样蛋白 42 或 43 的分泌量多出 1.5 至 10 倍与表达野生型PSEN2的那些。这些结果强烈建议 Tomita 等人（1997） 与 FAD 相关的 N141I 突变改变了 APP 的代谢，以促进最容易沉积在淀粉样斑块中的 A-β 形式的产生。因此，突变的 PSEN2 可能通过改变 APP 的代谢而导致 AD。

马兰博等人（1998）表明野生型PSEN2在人HEK293细胞中的表达增加了生理性α-分泌酶衍生产物APP-α的产生。相比之下，表达 PSEN2 N141I 突变的细胞中 APP-α 分泌急剧减少。

韦斯曼等人（2005） 指出，在 PSEN2 中存在 N141I 突变的伏尔加德国家庭中，阿尔茨海默病的发病年龄存在很大差异。为了检查发病年龄变异的遗传基础证据，作者对 9 个已知至少有 1 个受影响的 PSEN2 突变携带者的伏尔加德国家族进行了贝叶斯寡基因分离和连锁分析。该分析旨在估计 APOE 和 PSEN2 的影响以及影响 AD 发病年龄的其他基因座和环境（家庭影响）的数量和影响。分析表明，APOE 在改变这些伏尔加德国家庭的发病年龄方面发挥着微小但重要的作用。有证据表明 E4 等位基因的数量与发病年龄之间存在剂量依赖性关系。韦斯曼等人（2005） 计算了除 APOE 之外的至少一个修饰基因座的大约 83% 的后验概率； PSEN2、APOE、其他基因座和家庭效应导致的发病年龄方差分数分别约为 70%、2%、6.5% 和 8.5%。

于等人（2010） 证明来自德国富尔达（黑森） 的一个患有由 N141I 突变引起的 AD4 的家庭与之前报道的伏尔加德国家庭具有相同的单倍型。这一发现表明，这种突变一定发生在1760年代叶卡捷琳娜大帝统治时期伏尔加德国人从德国黑森地区移民到俄罗斯之前。此外，Alzheimer（1907）报道的最初的AD患者也与现代家庭居住在同一黑森州地区，这提出了最初的患者可能患有N141I突变的可能性。然而，穆勒等人（2011） 对从原 AD 患者（“Auguste D”） 大脑中提取的组织切片中提取的 DNA 中 PSEN2 基因的外显子 5 进行了测序，发现她不携带 N141I 突变，从而反驳了Yu等人的假设（2010）。

.0002 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、MET239VAL

Rogaev 等人在意大利血统的所有 4 名早发（50 岁或之前）的受影响成员中，经病理学证实为家族性 AD（AD4；606889）（1995） 观察到 PSEN2 基因中 1080A-G 取代的杂合性，导致 met239 到 val（M239V） 取代。

.0003 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、ASP439ALA

Lleo 等人在一名早发（52 岁）阿尔茨海默病（AD4；606889）患者中，其载脂蛋白 E 的 E2/E3 亚型（107741.0001/ 107741.0015）为杂合子（2001） 在 PSEN2 基因的外显子 12 中发现了杂合的 A 到 C 颠换，导致蛋白质 C 末端部分出现 asp439 到 ala（D439A） 的取代。单倍型分析表明母亲起源，但患者的母亲已去世并被收养，排除了家族分析。六名无症状同胞不携带该突变。莱奥等人（2001）表明突变可能会改变蛋白质的内切蛋白水解过程。

.0004 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、THR430MET

Ezquerra 等人在患有早发性阿尔茨海默病（AD4; 606889） 的家庭受影响成员中（2003） 发现 PSEN2 基因的外显子 12 中存在 C 到 T 的变化，导致 thr430 到met（T430M） 的取代。在比先证者年龄大的认知健康同胞中也发现了这种突变，表明该个体的外显率降低或发病较晚。该家族的发病年龄各不相同（45 至 65 岁）。 T430M 突变位于蛋白质的 C 末端，可能会破坏内切蛋白水解加工和蛋白质功能。在 50 名不相关的健康对照者或 80 名不相关的 AD 患者中未检测到该突变。

.0005 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、THR122PRO

Finckh 等人在 3 名患有早发性 AD 的家庭中受影响的成员（AD4; 606889） 中（2000） 在 PSEN2 基因中发现了 thr122-to-pro（T122P） 突变。先证者发病年龄为 46 岁。她的临床病程与她的母亲和祖母相似，她们都是突变携带者，去世时分别为 48 岁和 51 岁。芬克等人（2000） 评论了 T122P 突变的相似临床表型和高外显率。

.0006 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、MET239ILE

在一个意大利家庭中，有 4 名成员患有早发性 AD（AD4；606889），Finckh 等人（2000） 鉴定了 PSEN2 基因中 met239-to-ile（M239I） 突变的杂合性。先证者发病年龄为 58 岁。五个兄弟姐妹携带该突变，但其中只有 3 人患有 AD。作者指出，这种表型变异或外显率降低在 PSEN2 突变中并不罕见。

.0007 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、THR122ARG

Binetti 等人在 3 个意大利同胞中，其中 2 个是同卵双胞胎姐妹（2003） 鉴定出 PSEN2 基因外显子 5 中的杂合 365C-G 颠换，导致 thr122 至 arg（T122R） 取代。先证者是一名男性，其双胞胎姐妹中的一位患有早发性非典型痴呆症，可能是阿尔茨海默病的一种变异型（AD4；606889）。另一位携带该突变的双胞胎姐妹在 60 岁时没有出现任何症状。弟弟表现出注意力缺陷、语言障碍、失用症和整体认知能力下降。受影响的双胞胎姐妹早期表现出冷漠和抑郁的症状，随后出现不恰当和不受抑制的行为以及记忆和语言缺陷。据报道，他们的母亲、姨妈和外祖母也患有类似的疾病。先证者还具有朊病毒蛋白M129V多态性（176640.0005）。

.0008 心肌病，扩张，1V
家族性阿尔茨海默病，4 种，包括
PSEN2、SER130LEU

在 2 个家庭中，Li 等人（2006） 发现特发性扩张型心肌病（CMD1V; 613697） 与 PSEN2 基因外显子 5 中的 756C-T 转变分离，预测会导致 ser130 到 leu（S130L） 氨基酸的变化。该突变以杂合状态存在。两人都是白人家庭。 Tedde 等人在一个小亲属中报告了这种突变与阿尔茨海默病（AD4；606889）有关（2003）。

.0009 家族性阿尔茨海默病，4
PSEN2、ALA85VAL

Piscopo 等人在患有阿尔茨海默病（AD4; 606889） 的撒丁岛家庭受影响成员中（2008） 鉴定了 PSEN2 基因外显子 4 中的杂合 C 到 T 转换，导致靠近跨膜结构域 1 的 PSEN2 N 端胞质部分发生 ala85 到 val（A85V） 取代。表型为这个家族有些不典型：4 名患者中的 3 名除了典型的 AD 体征外，还有帕金森病的体征，包括强直、姿势不稳和运动迟缓。两名患者出现幻视。 1 名患者的神经病理学检查结果显示，大脑中存在 β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结以及许多弥漫性路易体。这些发现也与路易体痴呆的临床诊断相符（127750）。