脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面部畸形，伴有或不伴有癫痫发作; PAMDDFS

有证据表明，脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面容畸形，伴有或不伴有癫痫发作（PAMDDFS） 是由染色体上 TUBGCP2 基因（617817） 的纯合或复合杂合突变引起的10q26。

▼ 说明

脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面容畸形，伴有或不伴有癫痫发作（PAMDDFS） 是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是进行性小头畸形，伴有面部特征异常、肌张力减退和可变性整体发育迟缓并伴有智力发育受损。脑成像显示无脑畸形谱上的皮质发育存在多种畸形，主要是厚脑回和薄胼胝体（Mitani 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

三谷等人（2019） 报道了来自 4 个无关家庭的 5 名儿童，年龄从 3 岁到 7 岁不等，患有 PAMDDFS。其中两个家庭，土耳其（家庭 1）和伊朗（家庭 3）后裔，是近亲结婚；另外两个家庭，印度（家庭 2）和波兰（家庭 4）后裔，不是近亲结婚。来自家庭 2 和 3 的两个人分别在第 31 周和第 27 周早产。分别妊娠，并在 3 岁左右死亡。所有患者在婴儿期均出现肌张力减退、行走迟缓导致的整体发育迟缓、进行性小头畸形（3 名存活患者的 SD 下降至 -5.5 SD，其中一名后来死亡的早产儿下降至 -9.0 SD）。所有这些人都有相似的畸形特征，包括前额狭窄或倾斜、睑裂向上或向下倾斜、眉毛粗、球鼻、耳朵突出、人中光滑、上唇薄、嘴唇厚、下颌后缩/小下颌畸形。 4 名患者出现全身性癫痫发作和/或脑电图异常提示癫痫发作。他们的智力发育受到不同程度的损害，语言能力较差或缺乏。然而，受影响最小的个体没有癫痫发作且运动发育正常，在 7 岁时能够在特殊帮助下进入正规学校。4 名受损较严重的患者出现不同程度的眼部异常，包括皮质盲、散光、近视、视神经萎缩。所有5例患者的脑部影像学表现均符合皮质发育畸形的特征，包括脑回肥厚（5/5）、胼胝体薄（4/5）、小脑体积减少（3/5）、皮质下带状异位（2/5）、髓鞘形成延迟（2/5），脑干薄（2/5）。 2 名早产患者有其他影像学异常，包括室管膜下囊肿和脑室周围白质软化，可能与早产有关。来自家族 1 的一名患者具有更严重的表型并具有一些其他特征，包括漏斗胸、宽脚趾、宽间距牙齿和自闭症行为，也携带 2q23.1 的从头重复（见 156200），一致具有双重基因诊断。

▼ 遗传

Mitani 等人报道的 PAMDDFS 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mitani 等人在 4 名无关的 PAMDDFS 患者中（2019） 鉴定了 TUBGCP2 基因（617817.0001-617817.0004） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。这些患者是通过协作努力和 GeneMatcher 确定的。没有对这些变体进行功能研究，但对来自具有剪接位点突变的患者的患者成纤维细胞的分析表明，产生了几种异常转录本，预计这些转录本会导致功能丧失。其他 3 个变体均为错义，发生在重要的 Grip1 和 Grip2 功能域中高度保守的残基处。作者假设 TUBGCP2 在微管中的作用可以解释在这些患者中观察到的神经元迁移异常。