NAD(P)H 类固醇脱氢酶样蛋白; NSDHL

HGNC 批准的基因符号：NSDHL

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:152,831,063-152,869,729（来自 NCBI）

▼ 说明

NSDHL 基因编码 NAD（P）H 类固醇脱氢酶样蛋白，这是一种参与角鲨烯后胆固醇生物合成的 C4 去甲基酶（Caldas 和 Herman，2003）。

▼ 克隆与表达

海斯等人（1996）鉴定出人类 NSDHL 基因，即“裸斑”中 s 基因突变体的同源物；（Bpa）和“条纹”；（Str）表型，位于 Xq28。

麦克拉伦等人（2010）发现 NSDHL 基因在人类和小鼠中发育中的皮质神经元和神经胶质细胞中表达，并指出该酶定位于内质网表面和脂滴。

▼ 基因结构

麦克拉伦等人（2010）指出 NSDHL 基因包含 8 个外显子。

▼ 测绘

麦克拉伦等人（2010）指出 NSDHL 基因对应到染色体 Xq28。

▼ 基因功能

Caldas 和 Herman（2003）使用共聚焦显微镜研究了转染 COS-7 细胞中野生型和突变型鼠 Nsdhl 蛋白的亚细胞定位。除了角鲨烯后胆固醇生物合成酶常见的内质网（ER）定位之外，作者还发现了 NSDHL 与脂滴的新关联，脂滴是 ER 衍生的含有中性脂质核心的细胞质结构。通过高尔基体的转移对于蛋白质的内质网膜定位是必要的。

▼ 分子遗传学

儿童综合症

科尼格等人（2000）分析了 6 名儿童综合征患者（308050）的 NSDHL 基因和 EBP 基因（300205）突变，EBP 基因在胆固醇生物合成的后续步骤中在 NSDHL 下游发挥作用。其中 4 例为散发病例，其中 1 例为先前报道的 46,XY 男性（Happle 等人，1996 年），2 例为家族性病例，为一对母女。 EBP 基因未发现突变；然而，所有患者的 NSDHL 基因均发现突变。 NSDHL突变包括2个错义突变（300275.0001-300275.0002）和2个无义突变（300275.0003-300275.0004）。其中一个突变在母亲和女儿以及另一名患者身上都被发现，尽管根据他们的家族史和种族背景，他们极不可能有相关性。作者得出结论，儿童综合征可以添加到与影响胆固醇合成的突变相关的发育缺陷列表中。

Martinez 等人在一名患有儿童综合症（包括四肢扭转和成角畸形）的 37 岁女性中（2022）报道了 NSDHL 基因（c.896_898del）中新的 3 个碱基对缺失，导致第 299 位氨基酸缬氨酸（val299del）缺失。

CK综合征

CK 综合征（300831）是一种 X 连锁隐性智力低下综合征，与癫痫、瘦身习性和皮质畸形相关。只有男性受到影响；女性携带者不受影响。 du Souich 等人报道了患有 CK 综合征的原生家庭成员（2009），麦克拉伦等人（2010）鉴定出 NSDHL 基因中的半合子突变（300275.0008）。第二个受影响的家庭，最初由 Tarpey 等人报道（2009），被发现有不同的突变（300275.0008）。 McLarren 等人的体外功能表达研究（2010）表明，这两种突变都是温度敏感的亚等位基因，导致的表型比引起儿童综合征的突变所观察到的表型要轻。麦克拉伦等人（2010）认为 CK 综合征表型主要是由于有毒甲基甾醇的积累所致，不一定是由于胆固醇缺乏所致。

关联待确认

有关 NSDHL 基因变异与无先兆偏头痛易感性之间可能关联的讨论，请参阅 MGR2（300125）。

▼ 动物模型

安吉尔等人（1993）绘制了“裸露斑块”的地图；（Bpa）和“条纹”；（Str）小鼠突变，表现为 X 连锁显性雄性致死突变，与人类 Xq28 同源的 X 染色体区域。莱文等人（1996）在这个区间定义了几个候选基因。刘等人（1999）报道了这些基因之一 Nsdhl 的突变，该基因编码 NAD（P）H 类固醇脱氢酶样蛋白，有 2 个孤立的 Bpa 和 3 个孤立的 Str 等位基因。对受影响 Bpa 小鼠组织中甾醇的定量分析支持 Nsdhl 在胆固醇生物合成中的作用。结果表明，Bpa 和 Str 是等位基因突变，并鉴定出第一个与 X 连锁显性雄性致死表型相关的哺乳动物基因座。

几个 Nsdhl 等位基因突变的雄性胚胎在妊娠中期因胎盘功能不全而死亡。坎宁安等人（2010）研究了母体基因型在此类胎盘病理学中的作用。饲喂标准无胆固醇饮食的野生型母鼠和 Bpa1H/+ 母鼠的孕前血浆胆固醇水平相似。然而，两种基因型的胚胎日（E） 8.5 和 E10.5 之间胆固醇水平显着下降。在 E11.5 和 E13.5 之间（p = 0.0011），Bpa1H/+ 母鼠的水平恢复到其孕前值存在显着滞后。作者培育了表达人类 NSDHL 的转基因小鼠，并挽救了 Bpa1H 无效等位基因的雄性致死性。在 Bpa1H/+ 雌性胚胎中，突变 X 染色体是从杂合母亲或获救的突变父亲遗传而来的，E10.5 时的胎盘面积比野生型小 50%。 Nsdhl 在胎盘和卵黄囊内胚层滋养层谱系中的表达（仅发生于女性胚胎中的母系遗传等位基因）对胎盘面积的影响最大（p 小于 0.0001）。母体基因型的影响较小，与胎儿基因型无关（p = 0.024）。坎宁安等人（2010）得出的结论是，母体和胎膜对妊娠结局有显着影响，并暗示了人类妊娠期间胆固醇稳态的作用。

麦克拉伦等人（2010）发现 NSDHL 基因在人类和老鼠发育中的皮质神经元和神经胶质细胞中表达。具有功能丧失的 Nsdhl 等位基因的雄性小鼠的胚胎前脑显示出薄而混乱的皮质，凋亡细胞数量增加，细胞增殖减少。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 儿童综合症
NSDHL、ALA105VAL

科尼格等人（2000）鉴定了 3 名患有儿童综合征的患者（1 名散发患者，1 名母亲和女儿）（308050），他们的 NSDHL 基因外显子 4（314C-T）发生了 C 到 T 的转变，预计会导致 ala105- to-val错义突变。

.0002 儿童综合症
NSDHL、GLY205SER

科尼格等人（2000）鉴定了一名儿童综合征患者（308050），其 NSDHL 基因的外显子 6（613G-A）发生 G 到 A 的转变，预计会导致 gly205 到 Ser 的错义突变。

.0003 儿童综合症
NSDHL、GLN210TER

科尼格等人（2000）鉴定了一名儿童综合征患者（308050），其 NSDHL 基因的外显子 6（628C-T）发生了 C 到 T 的转变，预计会导致 gln210 到 ter 无义突变。

.0004 儿童综合症
NSDHL，ARG88TER

科尼格等人（2000）鉴定了一名患有儿童综合征（308050）的 46,XY 男性，其 NSDHL 基因的外显子 3（262C-T）发生了 C 到 T 的转变，预计会导致 arg88 到 ter 无义突变。

.0005 儿童综合症
NSDHL、ALA182PRO

Konig 等人在一位具有对称分布的儿童痣（308050）的不寻常女性患者中（2002）在 NSDHL 基因的外显子 6 中发现了一个新的杂合突变（544G-C），导致 ala182-to-pro 错义突变（A182P）。

.0006 儿童综合症
NSDHL、GLU151TER

在一名患有左侧儿童综合征（308050）的儿童中，Hummel 等人（2003）在 NSDHL 基因中发现了 glu151-to-ter（E151X）突变。

.0007 CK 综合征
NSDHL，1-BP DUP，1098T

Tarpey 等人在患有 CK 综合征（300831）的第 3 代家庭的受影响成员中（2009）和麦克拉伦等人（2010）在 NDSHL 基因中发现了一个半合子 1-bp 重复（1098dupT），导致 arg367-to-ser（R367S）取代、移码以及蛋白质延伸经过天然终止密码子并进入 3-prime 未翻译的区域。地区。在 224 名对照中未发现该突变。 McLarren 等人通过对患者细胞、HEK293 细胞和酵母细胞的研究（2010）表明突变蛋白对温度敏感：在30摄氏度时，蛋白质能够正确表达、折叠、定位和发挥作用，但在37摄氏度时，蛋白质会不正确地折叠和降解，导致功能丧失。受影响的男性和专性女性携带者血浆胆固醇、类固醇激素水平和脂蛋白谱均正常，但表达突变的培养类淋巴母细胞显示甾醇异常，例如4-甲基甾醇中间体、4,4-二甲基甾醇中间体、黄甾醇、和去氨甾醇。受影响个体的脑脊液也显示甲基甾醇水平升高。麦克拉伦等人（2010）表明该表型主要是由于有毒甲基甾醇的积累造成的，不一定是由于胆固醇缺乏。

.0008 CK 综合征
NSDHL、3-BP DEL、696GAA

du Souich 等人报道，患有 CK 综合征（300831）的俄罗斯后裔大 5 代家庭的受影响成员（2009），麦克拉伦等人（2010）在 NSDHL 基因的外显子 7 中发现了一个半合子 3-bp 缺失（696delGAA），导致残基 lys232 缺失，预计这会破坏 β 折叠片。该表型的特点是轻度至重度智力低下、婴儿惊厥、瘦身体态、畸形面部特征和多小脑回/巨回症。对患者细胞、HEK293细胞和酵母细胞的研究表明，突变蛋白对温度敏感：在30摄氏度时，该蛋白能够正确表达、折叠、定位和发挥作用，但在37度时，该蛋白折叠不正确，并且无法正常工作。退化，导致功能丧失。受影响的男性和专性女性携带者血浆胆固醇、类固醇激素水平和脂蛋白谱均正常，但表达突变的培养类淋巴母细胞显示甾醇异常，例如4-甲基甾醇中间体、4,4-二甲基甾醇中间体、黄甾醇、和去氨甾醇。受影响个体的脑脊液也显示甲基甾醇水平升高。麦克拉伦等人（2010）表明该表型主要是由于有毒甲基甾醇的积累造成的，不一定是由于胆固醇缺乏。