先天性糖基化障碍，Ie 型； CDG1E

CDG Ie; CDGIe

先天性 Ie 型糖基化障碍是由染色体 20q13 上的 DPM1 基因（603503）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性糖基化障碍（CDG）是糖蛋白生物合成的代谢缺陷，通常会导致严重的智力和精神运动障碍。不同形式的 CDG 可以通过改变血清转铁蛋白的等电聚焦（IEF）模式来识别。

有关 CDG 的一般讨论，请参阅 CDG Ia（212065）和 CDG Ib（602579）。

▼ 临床特征

金等人（2000）报道了 2 名患者的表型和生化特征与先天性糖基化障碍一致。第一个患者在 10 个月大时就诊，原因是发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作和获得性小头畸形。观察到眼睑毛细血管扩张以及枕骨和骶骨血管瘤。第二例患者出生于妊娠 29 周，产后并发水肿、呼吸窘迫、呼吸暂停、动脉导管未闭（见 607411）和一过性高血压。婴儿后来出现全身难治性癫痫发作。 3岁时，孩子还不能说话、皮质盲、斜视、吞咽困难。两名患者都有相似的异常 IEF 转铁蛋白模式。用 2-氚化甘露糖对成纤维细胞进行的代谢标记表明，患者产生了具有 5 个甘露糖残基的截短多甘醇连接的前体寡糖，而不是具有 9 个甘露糖残基的正常前体。向培养基中添加 250 microM 甘露糖可校正截短寡糖的大小。这些患者的成纤维细胞微粒体中约 95% 缺乏多甘醇-磷酸-甘露糖合酶活性，GDP-甘露糖的表观 Km 比正常值高约 6 倍。

因巴赫等人（2000）报道了一对患有 CDG Ie 的兄妹，他们有严重的发育迟缓、癫痫发作和畸形特征。他们分别在 3 岁和 19 个月大时因反复癫痫发作而入院。出生时体重、身长和头围正常，但在儿童早期出现小头畸形。观察到距离过远、哥特式上颚、指甲发育不良的小手以及膝关节挛缩。值得注意的是，乳头没有像 CDG Ia（212065）中那样内陷。对于女孩来说，童年早期因反复感染而变得复杂。女孩在 5 周大时开始癫痫发作，而她的弟弟则在 6 个月大时开始癫痫发作。两个孩子均出现肌张力低下，并表现出严重的整体发育迟缓。没有视觉固定，他们无法进行社交互动。实验室研究显示血清转铁蛋白和脑脊髓液 β-痕量蛋白（176803）糖基化程度低。补充甘露糖未能改善 DPM1 缺陷的成纤维细胞的糖基化状态，因此排除了甘露糖在患者中可能的治疗应用。

加西亚-席尔瓦等人（2004）报道了一名 9 岁女孩，由近亲父母出生，CDG 型 Ie。她出生时就表现出畸形特征、眼球震颤和张力减退，表现为吸吮不良和哭泣无力。后来她出现精神运动发育迟缓、小头畸形、小脑性共济失调伴辨认困难、震颤和协调问题、癫痫发作和部分视神经萎缩。脑成像显示髓鞘形成延迟，但不存在小脑萎缩。畸形特征包括三角头畸形、前额突出、厚缝线、距离过远、高鼻梁、人中光滑、小颌、哥特式腭、咬合不正、血管瘤和弯曲指。她8岁时患上深静脉血栓。 9 岁时，她变得善于交际、快乐并使用简单的语言，但她的运动缺陷仍然存在。实验室研究显示血清肌酸激酶升高、多种凝血蛋白水平降低以及血清转铁蛋白呈 CDG 1 型模式。

丹古特等人（2006）报道了 2 个兄弟姐妹，由近亲阿尔及利亚父母所生，CDG Ie。报告发布时，患者年龄分别为 14 岁和 30 个月。两人的精神运动发育都严重迟缓，并且从婴儿期起就出现明显的肌张力低下、小头畸形（-3 至 -3.5 SD）和生长不良。年长的同胞在儿童早期有轻度热性惊厥，后来表现出进行性神经功能恶化，伴有严重智力低下（智商低于 50）、共济失调步态、意向性震颤、持续性肌张力低下，伴有远端肌病体征和一些锥体征。他的脑成像显示有轻度脑桥小脑萎缩和齿状核异常信号，并显示出黄斑视网膜病变的证据。弟弟妹妹也患有躯干共济失调。她的脑部 MRI 显示中度脑萎缩和齿状核 T2 加权高信号。两名同胞的其他特征包括斜视和眼球震颤，但都没有畸形特征或严重癫痫。实验室研究表明凝血蛋白水平降低；血清肌酸激酶正常。

杨等人（2013）报道了一名患有 CDG Ie 的男孩。他出生时就被发现患有弯曲指畸形，并在 2 个月大时出现非热性惊厥。 6 个月大时，他表现出运动迟缓、生长不良、肌张力明显减退，血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示肌营养不良，纤维大小、坏死区域和 α-肌营养不良聚糖（DAG1；128239）糖基化水平的变化增加，让人想起在营养不良聚糖病中观察到的情况（参见例如 236670）。血清转铁蛋白分析显示 CDG 1 型模式。随后，患者表现出精神运动发育迟缓、缺乏言语、癫痫发作复发、进食困难以及凝血蛋白水平低下的肝功能障碍证据。脑部 MRI 随后显示大脑和海马体积减少、髓鞘形成异常以及几个皮层下大脑区域的 T2 加权高信号。他4岁时就患有严重残疾。

▼ 分子遗传学

Kim 等人在 2 名无关的 CDG Ie 患者中（2000）鉴定出 DPM1 基因突变：1 名患者为纯合子（603503.0001），另一名患者为复合杂合子（603503.0001；603503.0002）。 DPM1 的缺陷定义了一种新的糖基化障碍，CDG Ie。

在 2 名受影响的同胞中，Imbach 等人（2000）鉴定了 DPM1 基因中 2 个突变的复合杂合性（603503.0001; 603503.0003）。

加西亚-席尔瓦等人（2004）在一名患有相对轻度 CDG Ie 的女孩中发现了 DPM1 基因（603503.0004）中的纯合错义突变。

在 2 名同胞中，由近亲阿尔及利亚父母所生，CDG Ie、Dancourt 等人（2006）鉴定了 DPM1 基因中的纯合剪接位点突变（603503.0005）。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。患者细胞仅显示出 8% 的残留酶活性，并且 DPM1 转录水平降低了 90% 以上。

在一名患有 CDG Ie 型的男孩中，Yang 等人（2013）鉴定了 DPM1 基因中的复合杂合突变（603503.0006-603503.0007）。