ATP 结合框，亚科 C，成员 2； ABCC2

多特异性有机阴离子转运蛋白，微管； CMOAT
多药耐药相关蛋白 2； MRP2

HGNC 批准的基因符号：ABCC2

细胞遗传学位置：10q24.2 基因组坐标（GRCh38）：10:99,782,640-99,852,594（来自 NCBI）

▼ 说明

ABCC2 是一种 190 kD 的整合膜糖蛋白，主要在肝细胞的小管（顶）膜中表达。它属于 ATP 结合框转运蛋白超家族，将内源性和外源性阴离子结合物从肝细胞转运到胆汁。 ABCC2 还参与癌细胞对化疗药物的耐药性（Mor-Cohen 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

保卢斯玛等人（1996）使用 Dubin-Johnson 综合征（DJS; 237500）动物模型 TR-大鼠来阐明小管多特异性有机阴离子转运蛋白（cMOAT），它介导肝胆排泄大量有机阴离子。通过对与人多药耐药蛋白（MRP；158343）相似的大鼠 cmoat cDNA 的研究，他们提供的证据表明 MRP 和 cMOAT 分别在肝细胞的基底外侧和小管（顶端）部分表达，并且cMOAT 而不是 MRP 参与胆汁有机阴离子转运。他们还表明，这两种蛋白质是由两种不同的基因编码的。在 TR- 大鼠中，cmoat 基因中的单核苷酸缺失导致 mRNA 减少和蛋白质缺失。

▼ 基因功能

埃弗斯等人（1998）将 cMOAT 称为多药耐药相关蛋白 2（MRP2），研究了其在 MDCK 细胞极化肾中的药物输出活性。与 MRP1（158343）相比，cMOAT 主要存在于非极化细胞的细胞内，这表明 cMOAT 需要极化细胞进行质膜路由。他们发现，当肾上皮 MDCK 细胞单层生长时，cMOAT 定位于顶端质膜。他们的研究表明，cMOAT 会导致有机阴离子的转移，包括以前未显示由有机阴离子转运蛋白转移的底物。已知可阻断 MRP1 的化合物只能低效地抑制转运。他们还表明，cMOAT 导致抗癌药物长春花碱转运至单层细胞的顶端。他们得出结论，cMOAT 是一种 5-prime-三磷酸腺苷结合框转运蛋白，可能参与哺乳动物细胞的耐药性。

Xu 等人使用微阵列分析和定量 RT-PCR（2012）发现，与亲本细胞系相比，化疗耐药的人结直肠癌细胞系中 microRNA-297（MIR297; 615520）的表达下调。 MIR297 的下调与假定靶标 MRP2 的表达成反比。定量 RT-PCR 和 Western blot 分析显示，随着人类结直肠癌临床分期的进行，MIR297 和 MRP2 的表达分别逐渐降低和升高。报告基因检测证实 MRP2 是 MIR297 的直接靶标。 MIR297 模拟物的表达增加了细胞对抗癌药物的敏感性，并在注射到裸鼠体内后在体外和体内诱导结直肠癌细胞凋亡。

▼ 基因结构

托赫等人（1999）确定了人类MRP2/CMOAT基因的外显子/内含子结构。他们发现人类基因包含 32 个外显子，跨越 200 kb 或更多的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交（FISH），Taniguchi 等人（1996）将人类 CMOAT 基因定位到 10q24。同样由 FISH、van Kuijck 等人完成（1997）将 CMOAT 基因对应到人类 10q24 和 19D2。戈帕兰等人（1998）同样将 cmoat 基因对应到小鼠染色体 19。

▼ 分子遗传学

Zimniak（1993）认为 Dubin-Johnson 综合征的缺陷可能存在于 CMOAT 基因中。 Dubin-Johnson 综合征是一种常染色体隐性遗传病，其特征为结合性高胆红素血症、粪卟啉异构体 I 尿排泄增加、肝细胞中黑色素样色素沉积、磺溴酞滞留时间延长，但其他肝功能正常。与在 2 个高胆红素血症大鼠模型中同源 cmoat 基因缺陷的发现一致（Paulusma 等，1996，Ito 等，1997），Wada 等（1998）报道了 DJS 患者 CMOAT 基因的主动转运家族特征区域有 2 个缺失和一个错义突变。

一名患有 DJS 的 63 岁日本男子，由表亲父母 Kajihara 等人所生（1998）鉴定了 ABCC2 基因剪接位点突变的纯合性（601107.0006）。

托赫等人（1999）在 DJS 患者的 MRP2/CMOAT 基因中发现了 3 个突变，其中 2 个是新的（分别为 601107.0001 和 601107.0003-601107.0004）。

当时发现的所有突变都位于细胞质结构域（包括 2 个 ATP 结合框和接头区域）或相邻的假定跨膜结构域中。

莫-科恩等人（2001）分析了来自 24 个无关家庭的 35 名以色列 DJS 患者的 ABCC2 基因，其中大多数是 Shani 等人先前确定的（1970），已被跟踪超过 30 年，其中包括来自 13 个伊朗犹太家庭的 22 名 DJS 患者、来自 4 个摩洛哥犹太家庭的 5 名、来自摩洛哥和伊朗混血家庭的 2 名、德系犹太人 3 名、土耳其、库尔德裔 3 名、和阿富汗犹太人血统。所有 22 名伊朗犹太患者在 ABCC2 中均为 I1173F 突变（601107.0007）纯合，所有 5 名摩洛哥犹太患者均为 R1150H 突变（601107.0008）纯合。这两种突变对于这些特定人群来说都是独特的。

Pacifico 等人在 2 名患有新生儿期 DJS 的兄弟中（2010）鉴定了 ABCC2 中 R768W 突变（601107.0001）和无义突变（R1066X; 601107.0009）的复合杂合性。这两种突变以前都在成年患者中发现过，尽管这两种突变的复合杂合性是新颖的。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、ARG768TRP

Wada 等人在 3 名杜宾-约翰逊综合征（DJS; 237500）患者中，其中 2 名是兄弟（1998）证明了 CMOAT 基因中核苷酸 2302 处的 C 到 T 转变，导致 arg768 到 trp（R768W）取代。这种突变在一名严重受影响的患者的基因组 DNA 中是纯合的，在两兄弟及其父亲中是杂合的。患有 DJS 的两兄弟的第二个改变是 2272del168（601107.0002），即 PCR 产物中从 2272 到 2439 的 168 个核苷酸的缺失。因此，兄弟俩是复合杂合子，而父母均通过尿液排泄粪卟啉 I 被诊断为携带者，对于这些突变中的一种或另一种是杂合子。一位姐妹没有这两种突变。

Toh 等人在一名患有 DJS 的 81 岁日本男子中（1999）发现 R768W 突变的纯合性。该男子与 Wada 等人研究的患者无关（1998）。

Materna 和 Lage（2003）在一名患有 DJS 的女性白种人（土耳其）患者中发现了纯合状态的 R768W 突变。

Pacifico 等人在 2 名患有新生儿期 DJS 的兄弟中（2010）鉴定了 ABCC2 基因外显子 23 中 R768W 和 3196C-T 转变的复合杂合性，导致 arg1066-to-ter（R1066X; 601107.0009）取代，预计会导致蛋白质缺乏 4 个跨膜结构域和完成第二个 ATP 框。

.0002 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、168-BP DEL、NT2272

讨论 Wada 等人在 2 名 Dubin-Johnson 综合征兄弟（DJS; 237500）中发现的 ABCC2 基因中的 168 bp 缺失（2272del168）（1998），参见 601107.0001。

.0003 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、147-BP DEL、NT1669

Wada 等人在一名杜宾-约翰逊综合征（DJS; 237500）患者中（1998）发现 1669del147 突变存在明显的纯合性，即 PCR 产物中从 1669 到 1815 的 147 个核苷酸的缺失。基因组序列表明缺失连接位于外显子-内含子边界。在从患者身上分离的基因组 DNA 中，在相应外显子的 3 素边界（剪接供体位点）后 2 个碱基处发现了 T 到 A 的颠换。

.0004 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、IVS18DS、T-C、+2

在一个隔离 Dubin-Johnson 综合征（DJS; 237500）的日本家庭中，Toh 等人（1999）发现受影响的个体对于外显子 18 的 2439+2T-C 转变 2 个碱基 3-prime 是纯合的。这涉及保守的剪接供体位点，预计会导致 cDNA 中位置 2272-2439 的 168 个核苷酸缺失。

.0005 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、GLN1382ARG

Toh 等人在一位患有 Dubin-Johnson 综合征（DJS; 237500）的患者中（1999）鉴定了 CMOAT 基因中 2 个突变的复合杂合性：2439+2T-C（601107.0004）和核苷酸 4145 处的 A 到 G 转变，导致 gln1382 到 arg（Q1382R）取代。

.0006 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、67-BP DEL、IVSDS、T-C、+2

梶原等人（1998）鉴定了 CMOAT 基因外显子-内含子连接处的单核苷酸取代，产生了具有 67 bp 外显子缺失的肝脏 cDNA。外显子跳跃是由于 3-prime 侧翼内含子的剪接供体位点发生 GT 到 GC 的变化所致。患者是一名 63 岁的日本男子，是表亲父母的后代。他自幼就有黄疸病史。 Dubin-Johnson 综合征（DJS; 237500）的诊断依据是慢性结合高胆红素血症、静脉注射溴磺酞 90 分钟时清除延迟和继发升高。肝组织肉眼可见黑色，可见肝实质细胞色素沉着过度。

.0007 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2，ILE1173PHE

Mor-Cohen 等人对来自 13 个无关家庭的 22 名患有 Dubin-Johnson 综合征（DJS; 237500）的伊朗犹太患者进行了研究（2001）筛选了 MRP2 基因的所有 32 个外显子和邻近区域，并鉴定了外显子 25 中 3517A-T 颠换的纯合性，预测了 ile1173 到 phe（I1173F）的取代。使用 4 个基因内二态性和单倍型分析揭示了特定的创始人效应。通过定点诱变将突变引入 MRP2 表达载体，转染至 HEK293 细胞，并通过荧光转运测定、免疫印迹和免疫细胞化学进行分析。研究表明，该突变损害了 MRP2 的转运活性。免疫印迹分析和免疫细胞化学显示该突变的表达较低并且错位至转染细胞的内质网。

.0008 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、ARG1150HIS

Mor-Cohen 等人对来自 4 个无关家庭的 5 名患有 Dubin-Johnson 综合征（DJS; 237500）的摩洛哥患者进行了研究（2001）筛选了 MRP2 基因的所有 32 个外显子和邻近区域，并鉴定了外显子 25 中 3449G-A 转换的纯合性，预测 arg1150 到 his（R1150H）的取代。该突变损害了 MRP2 的转运活性。突变体MRP2正常成熟并定位于转染细胞的质膜上。

.0009 杜宾-约翰逊综合症
ABCC2、ARG1066TER

Pacifico 等人讨论了 ABCC2 基因中的 arg1066-to-ter（R1066X）突变，该突变在新生儿发病的 Dubin-Johnson 综合征（DJS; 237500）患者中以复合杂合状态发现（2010），参见 601107.0001。