γ-谷氨酰转移酶 1; GGT1

GGT

HGNC 批准的基因符号：GGT1

细胞遗传学位置：22q11.23 基因组坐标（GRCh38）：22:24,583,750-24,628,996（来自 NCBI）

▼ 说明

GGT1 属于 γ-谷氨酰转移酶（GGT；EC 2.3.2.2）基因家族。 GGT 是一种膜结合胞外酶，可裂解谷胱甘肽和其他肽中的 γ-谷氨酰肽键，并将 γ-谷氨酰部分转移至受体。 GGT 也是谷胱甘肽稳态的关键，因为它为谷胱甘肽合成提供底物。 GGT1 前体多肽的自催化裂解产生彼此结合形成功能性酶的重链和轻链（Heisterkamp 等，2008）。

有关 GGT 缺乏的信息，请参阅 231950；另请参见 GGTQLT1（612365）和 GGTQLT2（612366），了解与 γ 谷氨酰转移酶血浆水平相关的数量性状基因座的信息。

▼ 克隆与表达

拉珀什等人（1986）从大鼠肾脏 cDNA 文库中克隆了 Ggt 的结构基因。

拉杰珀特-德梅茨等人（1988）分离出人 GGT 的 cDNA。坂室等人（1988）根据 cDNA 研究报道了人类 GGT 的一级结构。该酶由重链和轻链 2 条肽链组成，分别由 351 个和 189 个氨基酸组成。成熟酶的 2 个亚基是 GGT 基因编码的单个前体肽加工的产物。 GGT 的活性位点位于成熟酶的轻亚基中。

韦特莫尔等人（1993）指出 GGT1 通过重亚基中的 N 端跨膜结构域锚定在质膜上。对 γ-谷氨酰底物的催化活性需要轻亚基中的 thr523 以及重亚基中的 lys99 和 arg111。海斯特坎普等人（2008）指出GGT1的谷氨酸结合位点包括其轻链中的8个残基和其重链中的1个残基（arg107）。

韦特莫尔等人（1993）和 Leh 等人（1998）报道了一种在肺中特异性表达的短 GGT1 剪接变体。海斯特坎普等人（2008）指出有几种选择性剪接的 GGT1 转录物，包括从内含子 7 中的启动子启动的短肺特异性 mRNA。

通过 PCR 分析，Courtay 等人（1994）在所有检查的成人和胎儿组织中检测到 GGT1 的表达，他们将其称为克隆 6。莱赫等人（1996）检测了健康受试者和急性淋巴细胞白血病患者的淋巴细胞以及所有检查的造血细胞系中的 GGT1 表达。

▼ 基因结构

莱赫等人（1998）确定 GGT1 基因包含 12 个外显子，跨度超过 16 kb。内含子 7 为 3.9 kb，包含一个功能性替代启动子。该启动子具有类似 TATA 的区域，但没有 CAAT 框。它还具有与许多增强子的核心序列同源的 GT 基序。

▼ 测绘

布勒等人（1987）通过原位杂交将 GGT 基因定位到染色体 22q11.1-q11.2。在染色体 22q13.1 中发现了一个小峰。鲁洛等人。 Heisterkamp 和 Groffen（1988）证明了 GGT 位点上的 PvuII 多态性，并将家族连锁分析添加到 GGT 分配到染色体 22 的方法中。通过涉及限制性分析的研究，Heisterkamp 和 Groffen（1988）提出了转录的 GGT 基因位于 3 的证据。 -位于 BCR 基因座（151410）的最远端。

▼ 基因家族

染色体 22 上存在至少 4 个 GGT 基因的家族（Pawlak 等，1988；Rajpert-De Meyts 等，1988）。这些基因中至少有 2 个似乎被转录，因为已分离出与胎盘和肝脏 cDNA 不同的人肾 cDNA（Pawlak 等，1989）。

Figlewicz 等人使用体细胞杂交体与人肾 GGT cDNA 克隆的探针杂交，并通过 PCR 扩增 3 引物 GGT 序列（1993）进一步表征了GGT基因-假基因家族。他们清楚地将 3 个 GGT 位点对应到染色体 22：着丝粒和 BCR 之间的 2 个位点（GGT1 和 GGT2，137181），以及 BCR 之间的 1 个端粒位点。此外，他们还在染色体 18、19 和 20 上鉴定了 GGT 相关序列。

Heisterkamp 等人通过在人类基因组和 cDNA 数据库中搜索与 GGT1 相关的序列（2008）鉴定出 13 个 b 伸蛋白 g 基因属于 GGT 家族。五个基因有可能编码含有重链和轻链区域的前体蛋白：染色体 22q11.2 上的 GGT1、GGT2 和 GGT5（137168）、染色体 17p13.2 上的 GGT6（612341）和染色体 20q11 上的 GGT7（612342） .2.三个基因有可能仅编码 GGT1 的轻链部分：染色体 20p11.1 上的 GGTLC1（612338）和染色体 22q11.2 上的 GGTLC2（612339）和 GGTLC3（612340）。其余 5 个基因为假基因：染色体 22q11.2 上的 GGT3P、GGTLC4P 和 GGTLC5P，染色体 13 上的 GGT4P，染色体 2p11.1 上的 GGT8P。

▼ 分子遗传学

谷胱甘肽尿症

Darin 等人在 2 名患有谷胱甘肽尿症的土耳其同胞中（2018）在 GGT1 基因中鉴定出纯合的 16,993 bp 缺失和 13 bp 插入（612346.0001），从而删除了 GGT1 所有亚型中的第一个编码外显子和几个非编码外显子。父母双方对于这种缺失都是杂合的。两个缺失断点均位于 Alu 元素中。

关联待确认

有关 GGT1 基因中的 SNP 与血浆 GGT 水平之间可能关联的讨论，请参阅 612365。

▼ 动物模型

Ggt1 dwg/dwg小鼠是Ggt1基因中核苷酸缺失的自发突变小鼠，其特征为侏儒症、白内障和毛色异常。山田等人（2013）发现与野生型小鼠相比，Ggt1 dwg/dwg 小鼠血浆和肾脏中的谷胱甘肽（GSH）水平较高，但肝脏和眼睛中的谷胱甘肽（GSH）水平较低。 Ggt1 dwg/dwg小鼠出生时在外观上与其正常同窝小鼠没有区别，但它们在3周至9周龄期间生长缓慢，导致与野生型同窝小鼠相比，9周龄时体长和体重较低。 Ggt1 dwg/dwg 小鼠的组织学分析显示，3 周龄时晶状体上皮附近有小液泡。 9周龄时，核区和皮质区周围的液泡肿胀，大多数晶状体纤维退化。 Gg1 dwg/dwg 小鼠中也观察到破骨细胞数量增加。作者得出结论，Ggt1 dwg/dwg 小鼠的表型改变是由于 GSH 缺乏所致，因为观察到的表型通过 N-乙酰基-L-半胱氨酸治疗完全或部分逆转。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 谷胱甘肽尿症（1 个家族）
GGT1，16.9-KB DEL/13-BP INS

Darin 等人的 2 名同胞患有谷胱甘肽尿症（231950），其父母是土耳其近亲（2018）检测到 GGT1 基因中 16,993 bp 缺失/13 bp 插入的纯合性，该基因删除了 GGT1 所有亚型的第一个编码外显子和几个非编码外显子。该突变是通过全基因组测序检测到的。删除断点是chr22.24,992,587（着丝粒）和chr22.25,009,579（端粒）。