3MC 综合征 1; 3MC1

眼腭骨骼综合症
颅缝早闭伴眼睑异常
米歇尔综合症，前

有证据表明 3MC 综合征 1（3MC1）是由染色体 3q27 上的 MASP1 基因（600521）纯合突变引起。

▼ 说明

术语“3MC 综合征”是指“3MC 综合征”。包括 4 种罕见的常染色体隐性遗传疾病，之前分别被称为 Carnevale、Mingarelli、Malpuech 和 Michels 综合征。这些综合征的主要特征是面部畸形，包括距离过远、睑裂、眼睑下垂和眉毛高度拱起，这些症状出现在 70% 至 95% 的病例中。唇腭裂、产后生长缺陷、认知障碍和听力损失也是一致的发现，发生在 40% 至 68% 的病例中。 20% 至 30% 的病例会出现颅缝早闭、桡尺缝早闭以及生殖器和膀胱肾异常。罕见特征包括前房缺损、心脏异常、尾附属器、脐疝（脐膨出）和直肠分离（Rooryck 等人的总结，2011）。

3MC综合征的遗传异质性

另请参见由 COLEC11 基因突变（612502）引起的 3MC 综合征 2（3MC2; 265050），以及由 COLEC1 基因突变引起的 3MC 综合征 3（3MC3; 248340）（607620）。

▼ 临床特征

米歇尔斯等人（1978）描述了 3 个兄弟和一个姐妹患有睑裂、眼睑下垂和内眦赘皮三联征，加上眼前节发育缺陷，导致角膜基质混浊、向上凝视受限、唇腭裂等轻微的骨骼异常，如隐性脊柱裂、颅骨不对称、枕骨异常和桡尺骨性骨联。第五根手指很短。这个家庭是墨西哥裔美国人。据了解，这对父母并非近亲关系，因此没有受到影响。 Cohen（1986）将这种疾病命名为米歇尔综合征。 Cunniff 和 Jones（1990）报道了一名受影响的女孩，她的父母没有亲属关系。

Guiion-Almeida 和 Rodini（1995）报道了一名巴西女孩的病例，她的父母是表亲，她患有颅缝早闭、外眦赘皮、睑裂、眼睑下垂、内眦赘皮、唇腭裂、骨骼缺陷和听力损失。阿尔凯西等人（2007）认为 Guiion-Almeida 和 Rodini（1995）报告的患者患有 Carnevale 综合征（265050）。

蒂托曼利奥等人（2005）报道了一名健康的非近亲结婚父母的女婴，其表现出面部畸形，包括睑裂、眼睑下垂、内眦赘皮、外眦赘皮、双侧唇裂和腭裂以及小颌畸形。她的前囟门非常大。她还有低位耳朵、2个附属乳头、胸部结节性血管瘤、脐上凹陷、小手、双侧小指短、脚宽、严重的轴向肌张力减退。最后一次见到她是在 2 岁零 10 个月大时，她有轻度精神运动迟缓，无法言语，并且有中度双侧传导性听力损失。蒂托曼利奥等人（2005）回顾了 Michels 综合征、Malpuech 综合征（248340）和 Carnevale 综合征（265050）之间的表型相似性，并表明它们可能代表单一隐性谱系而不是单独的疾病。蒂托曼利奥等人（2005）提出合并后的实体可以称为“3MC 综合征”（Malpuech-Michels-Mingarelli-Carnevale 综合征）；明加雷利等人（1996）描述了 2 姐妹患有作者所说的眼-骨骼-腹部（OSA）综合征（见 265050）。

Leal 和 Baptista（2007）报道了另外 3 例巴西米歇尔斯综合征病例：2 位兄弟，年龄分别为 23 岁和 17 ，为表亲父母所生，以及一名无关的 11 岁女孩。受影响的弟弟有一个正常的双胞胎兄弟，而第四个兄弟则在两岁时因腹泻而死亡，据报道，他的面部表情与受影响的两兄弟相同。受影响的弟弟也患有身材矮小和性幼稚症，并被发现患有生长激素缺乏症和继发性性腺功能减退症；作者质疑这些是否是米歇尔斯综合征的表现。 Leal 和 Baptista（2007）还指出，受影响的女孩没有内眦赘皮，尽管她表现出米歇尔斯综合征的其他主要特征，包括上睑下垂、睑裂、外眦赘皮和唇/腭裂。作者表示，这 3 例病例使已发表的米歇尔斯综合征病例总数达到 10 例。

莱尔等人（2008）描述了一对患有上睑下垂、眉毛高拱、听力损失和尾附肢的兄妹。姐姐患有睑裂、脐周凹陷和前房异常。莱尔等人（2008）指出同胞兄弟姐妹具有与 Michels、Malpuech、Carnevale 和 OSA 综合征重叠的特征。他们的结论是，同胞中出现的症状支持 Titomanlio 等人的建议（2005）认为这些疾病代表一个单一的实体，可以称为 3MC 综合征。

▼ 测绘

Rooryck 等人在 2 个患有 3MC 综合征的家庭中，其中一个已知是近亲结婚（2011）进行了纯合性作图，并通过染色体 3q27 的血统确定了 2.2 Mb 的共享同一区域。

▼ 遗传

西尔马奇等人（2010）在 2 个土耳其家庭中证明了 3MC 综合征的常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Sirmaci 等人在 2 个患有 3MC 综合征的土耳其家庭中对应到染色体 3q27（2010）对候选基因进行了全基因组测序，并鉴定了 MASP1 基因中错义和无义突变的纯合性（分别为 600521.0004-600521.0005）。

Rooryck 等人在 2 个 3MC 综合征家族中对应到染色体 3q27（2011）分析了候选基因并鉴定了 MASP1 基因中的 2 个纯合错义突变（分别为 600521.0001 和 600521.0002），这些突变与每个家族中的疾病分离。对另外 2 个患有 3MC 综合征的巴西家庭的 MASP1 基因分析，最初由 Leal 和 Baptista（2007）以及 Leal 等人报道（2008）分别揭示了受影响个体中第三个错义突变的纯合性（600521.0003）。

厄克特等人（2016）确定了来自 12 个家庭的另外 13 名患有 3MC 综合征的患者，他们分析了这些患者的 MASP1 和 COLEC11 基因。两名以色列同胞的 MASP1 移码突变为纯合子，5 名不相关的患者分别为 COLEC11 的 2 个错义突变和 3 个无义突变纯合子。其余 6 名患者，包括 4 名“不太典型”的患者， 3MC 综合征患者的 MASP1 和 COLEC11 突变均为阴性。厄克特等人（2016）列出了这些患者的临床特征，并指出所有突变阳性个体都具有独特的高拱形眉毛并伴有下垂，并且比突变阴性个体具有更显着的远距性。作者认为这种面部表型是该病的关键诊断特征。他们还发现，尾部附属物通常以骶骨上囊性病变的形式出现，是突变阳性个体的良好指标。

Munye 等人使用来自 34 个 3MC 综合征家庭的 36 名患者的 DNA 样本（2017）筛查了 MASP1 和 COLEC11 基因的突变，并鉴定了一名巴基斯坦患者中 MASP1 无义突变的纯合性，以及 3 名无关患者中 COLEC11 突变的纯合性。