胆囊疾病1； GBD1

胆石症，低磷脂相关；LPAC

有证据表明低磷脂相关胆石症（LPAC）（此处称为胆囊疾病 1（GBD1））是由 ABCB4 基因中的纯合或杂合突变引起的（171060）染色体 7q21 上。

▼ 说明

一般来说，胆囊疾病（GBD）是主要的消化系统疾病之一。 GBD 患病率在美国的一些少数族群中尤其高，包括美国原住民和墨西哥裔美国人。由胆固醇组成的胆结石（胆石症）是包括美国在内的西方国家 GBD 的常见表现。大多数胆结石患者终其一生都没有症状。然而，据估计，大约 10% 至 50% 的人最终会出现症状。与 GBD 相关的重要危险因素包括年龄、女性、肥胖（尤其是向心性肥胖）、血脂、饮食、产次、2 型糖尿病（125853）、药物和墨西哥裔美国人种族。 GBD 似乎与代谢综合征（605552） 和/或其主要组成部分密切相关，例如高胰岛素血症、血脂异常和腹部肥胖（Boland 等，2002；Tsai 等，2004）。感染，特别是螺杆菌感染，与胆石症和胆囊炎有关（Silva 等，2003；Maurer 等，2005）。

低磷脂相关胆石症是胆囊疾病的一种特殊形式，其特征是年轻成人发病的慢性胆汁淤积伴肝内淤泥和胆固醇胆石症。受影响的个体在胆囊切除术后复发，并对熊去氧胆酸（UDCA） 治疗表现出良好的反应（Pasmant 等人的总结，2012）。

ABCB4 基因突变可引起一系列相关疾病，包括更严重的进行性家族性肝内胆汁淤积 3（PFIC3; 602347）、妊娠期肝内胆汁淤积 3（ICP3; 614972） 和口服避孕药引起的胆汁淤积（OCIC; 参见614972）。

胆囊疾病的遗传异质性

已在墨西哥裔美国人的染色体 1p 上鉴定出两个主要的症状性胆囊疾病易感位点（GBD2，609918；GBD3，609919）。此外，染色体 2p21 上的 ABCG8 基因（605460） 的变异赋予对胆囊疾病的易感性（GBD4; 611465）。

▼ 临床特征

罗斯莫杜克等人（2001） 报道了 6 名患有胆囊疾病的成年患者。共有 4 名女性和 2 名男性，其中包括一对母子。共同特征是成人出现与慢性胆汁淤积和胆道疼痛相关的症状，包括胆绞痛、胰腺炎或胆管炎，胆囊切除术后症状复发，肝内胆管中存在回声物质，以及用 UDCA 治疗预防复发。其中一名女性在怀孕期间首次出现症状，与 ICP3（614972） 一致，而 1 名女性在开始口服避孕药后出现症状，与 OCIC 一致（见 614972）。另一位女性在 28 岁时出现胆道疼痛、胆固醇结石和胆囊淤泥。 UDCA治疗有效。在她 32 岁时第一次怀孕期间，UDCA 被停用。怀孕第24周，她出现胆汁淤积和胆道疼痛，并产下早产死胎。分娩后，胆汁淤积和症状持续存在，她接受了胆囊切除术。然而，她的症状再次出现，肝酶升高，并出现多发性肝内胆结石。 UDCA 治疗导致病情缓解，并且在接受 UDCA 治疗期间她随后正常怀孕和分娩。一名 26 岁男性，其父亲是在怀孕期间出现症状的女性，24 岁时患上与多发性肝内和肝外胆固醇结石相关的急性胆管炎。在胆囊切除术和 UDCA 治疗后，他的症状消失了。一名无亲属关系的女性在 15 岁时因胆固醇胆石症接受了胆囊切除术。她的胆道疼痛和慢性胆汁淤积仍然反复发作，并通过 UDCA 治疗得到缓解。一名60岁男性在55岁时出现胆道疼痛并伴有胆汁淤积，并接受了胆囊切除术。肝活检显示门静脉炎症、广泛纤维化和导管增生，这些被认为是继发于慢性胆汁淤积。 2 名患者的肝胆汁成分显示高胆固醇/磷脂比值和胆固醇结晶。

罗斯莫杜克等人（2003） 在 32 名符合 LPAC 临床标准的患者中，有 18 名（56%） 发现了杂合子和纯合 ABCB4 基因突变。三个孤立的临床特征与 ABCB4 突变密切相关：胆囊切除术后症状复发（比值比（OR） 为 8.5）；肝内高回声病灶、肝内淤泥或微石症（OR 为 6.1）；症状出现时年龄小于 40 岁（OR 为 3.0）。在另外 2 组经典胆石症患者中未检测到 ABCB4 突变。

齐奥尔等人（2008） 鉴定了 11 名患者，包括 2 名亲属，患有与 ABCB4 突变相关的慢性无黄疸性胆汁淤积。 11 名患者中有 6 名出现胆道症状，但只有 4 名患者符合 LPAC 的全部标准。其余患者因肝酶升高而接受研究。一名女性患有 ICP，两名女性患有口服避孕药引起的胆汁淤积。与没有ABCB4突变的胆汁淤积患者相比，有突变的患者肝活检显示肝纤维化程度增加，导管反应增加，门脉巨噬细胞浸润增加。突变携带者还表现出 ABCB4 免疫染色减少。未观察到肝硬化。齐奥尔等人（2008） 的结论是，不明原因的无黄疸性胆汁淤积应该被添加到与 ABCB4 突变相关的表现谱中。

帕斯曼特等人（2012） 报道了 2 个患有 LPAC 的大家庭。在 1 个家庭中，先证者在 24 岁时出现肝内胆石症并伴有胆道疼痛。尽管进行了胆囊切除术，她的胆道疼痛仍然复发，肝酶升高。 UDCA 治疗导致复杂的症状缓解和肝酶正常化。两名父系亲属也有类似症状，但发病时间较晚，年龄在 60 岁左右。 1 例肝活检显示原位癌和胆管增生。在第二个家庭中，先证者在 30 岁时出现胆石症并伴有胆道疼痛，并在胆囊切除术后复发。她的母亲、外祖母和两位姨妈在 40 岁之前接受了胆囊切除术。

▼ 遗传

非特异性胆石病

关于家族性胆结石疾病的报告（例如，Antero Kesaniemi 等人，1989 年）和美洲原住民人群中胆固醇胆结石的高发病率（Weiss 等人，1984 年）都指出遗传因素。据报道，来自女性胆结石患者健康姐妹的胆汁比对照组的胆汁更易形成结石（Danzinger 等，1972；Antero Kesaniemi 等，1989）。

沙林等人（1995）利用超声检查观察胆石症患者的一级亲属中胆石病的患病率。研究分为三组：A组，105名胆结石患者（男：女，20：85）； B组，指标患者一级亲属330人；在 C 组中，A 组有 105 名匹配对照，B 组有 330 名匹配对照。在 105 名指示病例中，有 39 名（37%）有 1 名或更多家庭成员患有胆结石。受影响亲属的指示病例比其余指示病例年轻。在 330 名一级亲属中，51 名（15.5%）患有胆结石，几乎是匹配对照人群（3.6%）的 4.5 倍。在有受影响亲属的索引患者与无受影响亲属的指标患者之间以及阳性亲属与其对照之间，没有检测到饮食、体力活动和血脂谱差异。沙林等人（1995） 将结果解释为胆结石形成具有强烈的家族倾向。

科斯特斯等人（2003）回顾了胆固醇胆结石疾病的遗传背景。胆固醇胆结石形成的多因素过程中的主要致病因素是游离胆固醇过度分泌到胆汁中。他们的结论是，遗传因素显然发挥了作用。对参与胆汁胆固醇分泌的许多途径的分析揭示了许多用于鉴定“胆结石基因”的潜在候选者。

一般来说，胆囊疾病是一种复杂的多因素疾病，受遗传和环境因素的影响。家庭数据信息表明，遗传因素在 GBD 的发展中发挥着关键作用。 Katsika 等人利用瑞典一项针对 43,141 对双胞胎的大型研究的数据（2005） 确定遗传影响是症状性胆石病变异的主要原因。根据这项研究，双胞胎表型差异中，遗传因素占 25%，共同环境因素占 13%，独特环境因素占 62%。此外，不同种族的患病率也被认为是 GBD 遗传决定的间接证据。韦斯等人（1984） 提出，GBD、糖尿病和肥胖等复杂疾病之间可能存在遗传易感性关联，这些疾病聚集在一起形成“新世界综合症”。在具有美洲原住民血统的人群中。

胆囊疾病 1/低磷脂相关胆石症

在患有低磷脂相关胆石症的家庭中，Rosmorduc 等人（2001） 发现了常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传的证据。

▼ 分子遗传学

罗斯莫杜克等人（2001） 在 6 名有症状的成年 LPAC 患者中鉴定出了 ABCB4 基因（171060.0005-171060.0008） 的 4 种不同突变。突变发生在纯合和复合杂合状态下。其中一名女性患者在怀孕期间就诊，符合妊娠期肝内胆汁淤积（ICP3；614972），另一名女性患者在服用口服避孕药后就诊，符合口服避孕药引起的胆汁淤积（OCIC；见 614972）。

罗斯莫杜克等人（2003） 在 32 名符合 LPAC 临床标准的患者中，有 18 名（56%） 发现了 14 种杂合或纯合 ABCB4 基因突变。

齐奥尔等人（2008） 在 32 名慢性不明原因黄疸性胆汁淤积患者中，有 11 名（34%） 发现了 ABCB4 基因的 8 种不同突变（例如，参见 171060.0012-171060.0013）。 8 名患者携带杂合突变，而 3 名患者携带 2 种突变的复合杂合子。

Pasmant 等人在 43 名患有低磷脂相关胆石症的成年患者中，有 16 名（37%） 发现（2012） 鉴定了 ABCB4 基因的杂合突变。 43 名患者中的 3 名（7%） 被发现携带影响 ABCB4 基因的部分或完全缺失。这些患者在40岁之前尽管接受了胆囊切除术，但仍患有肝内胆石症。该疾病与胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎和肝内高回声灶有关；患者对 UDCA 治疗表现出良好的反应。

关联待确认

Renner 等人对来自斯图加特和亚琛的 240 名胆结石患者和 255 名对照者进行了研究（2009） 发现胆结石与染色体 2p21 上 SLC10A2 基因（601295） 中的 A-to-G SNP（rs9514089） 之间存在关联（p = 0.00767，优势比为 2.04）。与对照组（9%）（p = 0.01017，OR 为 2.99）、总体正常体重组（p = 0.00754，OR 为 2.90）和男性相比，男性胆结石携带者（22%） 的发生频率更高非肥胖胆结石患者（p = 0.01410，OR 为 6.85）。此外，SNP 的次要等位基因携带者血浆胆固醇水平较低，尤其是胆结石携带者（p = 0.05）。

▼ 发病机制

ABCB4 基因的缺陷会损害转运蛋白将磷脂酰胆碱移动穿过小管膜的能力，而磷脂酰胆碱通常可以通过胆汁盐提取到小管腔中。胆汁中缺乏磷脂保护以抵抗胆汁盐的去垢作用，导致胆管上皮损伤、胆管增殖和潜在的进行性门静脉纤维化。磷脂排泄率降低也可能是胆结石形成的原因（Pasmant 等人，2012 年总结）。

▼ 动物模型

在喂食含有 15% 乳脂、1% 胆固醇和 0.5% 胆酸的致石饮食的近交系小鼠中，胆固醇胆结石的患病率有所不同。卡努贾等人（1995） 使用 AKXL 重组近交系组（AKR x C57L）F1 x AKR 回交小鼠，对无胆石症品系（AKR） 和高患病品系（C57L） 之间胆结石患病率的差异进行了遗传分析。研究发现，胆结石形成的易感性是由至少 2 个基因决定的显性性状：一个名为 Lith1 的主基因，对应到小鼠染色体 2。在采用石质饮食 6 周后进行检查时，肝脏 3-羟基- 3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（142910；EC 1.1.1.88）在胆石抗性菌株AKR和SJL中如预期下调，但该酶在胆石敏感菌株C57L和SWR中未能下调。这向卡努贾等人建议（1995）胆固醇生物合成中限速酶的调节可能对于确定胆固醇过度分泌的发生和严重程度以及因此胆囊胆汁的成石性至关重要。研究表明，遗传因素对于确定胆结石的形成至关重要，并且小鼠模型可能允许识别这些遗传因素。

几个小鼠模型识别各种“Lith” Lammert 等人鉴定了影响胆结石形成的（即成石）位点（2001），里昂等人（2003、2005）等。