L抗原家族，成员3; LAGE3

ITBA2 基因
DXS9879E

HGNC 批准的基因符号：LAGE3

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,477,775-154,479,281（来自 NCBI）

▼ 说明

LAGE3 基因编码高度保守的“激酶、内肽酶和其他小尺寸蛋白质”的亚基（KEOPS）复合物，调节细胞质中 N-6-苏氨酰氨基甲酰腺苷（t6A）形成的第二个生物合成步骤。 T6A 是一种保守的 tRNA 修饰，发生在 tRNA 反密码子茎环旁边的位置 A37 处，tRNA 识别以腺苷开头的密码子（ANN 密码子），并且对于转录的准确性和效率是必需的。 KEOPS 复合体的其他成员包括 OSGEP（610107）、TPRKB（608680）、TP53RK（608679）和 GON7（617436）。 KEOPS 复合体可能具有其他功能（Braun 等人的总结，2017）。

▼ 克隆与表达

通过使用从位于 Xq28 区域的 CpG 岛获得的基因组序列搜索 EST 数据库，Faranda 等人（1996）鉴定了一个基因，他们将其称为 ITBA2。该基因相对较短，包含105个氨基酸组，并且广泛表达。

▼ 测绘

法兰达等人（1996）表明，ITBA2 基因图谱接近 Xq28 上的 GDX 基因（312070），位于红绿色视觉基因（300822；300821）和 G6PD（305900）之间的区间。它是 GDX 的着丝粒并且以相同的方向转录。

▼ 基因功能

布劳恩等人（2017）发现 LAGE3 和其他 KEOPS 复合蛋白 OSGEP、TP53RK 和 TPRKB 定位于人足细胞系的细胞质和细胞核。 HEK293 细胞中的免疫共沉淀研究表明，KEOPS 复合体的所有 4 个成员彼此相互作用，并与 DNA 修复蛋白 PARP1（173870）相互作用。

▼ 分子遗传学

Braun 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名患有 X 连锁加洛韦-莫瓦特综合征 2（GAMOS2; 301006）的男性患者中（2017）鉴定出 LAGE3 基因（300060.0001-300060.0003）中的半合子突变。这些突变遗传自未受影响的母亲。来自其中 2 位母亲的细胞表现出偏向的 X 失活。 LAGE3 突变并没有消除 KEOPS 复合蛋白之间的分子间相互作用；然而，尚未对 LAGE3 变体进行其他功能研究。在确定 OSGEP 基因的突变后，通过全外显子组测序和 KEOPS 复合体基因成员的高通量外显子测序发现了这些突变。其他 KEOPS 复合体基因的细胞敲低研究表明，人类突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括转录减弱、DNA 损伤反应（DDR）信号激活、细胞凋亡增加和缺陷肌动蛋白调节，这将对神经元和足细胞产生重大影响。 GAMOS2 家族是 91 个 GAMOS 家族的一部分，这些家族接受了基因研究：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（OSGEP、TPRKB 和 TP53RK）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。

▼ 命名法

Faranda（1996）指出，该基因的名称 ITBA2 是根据她所在研究所（位于意大利米兰的 Istituto di Tecnologie Biomediche Avanzate）的首字母缩写任意选择的。

▼ 动物模型

布劳恩等人（2017）发现小鼠胚胎中 CRISPR/Cas9 介导的 Lage3 基因敲除导致小头畸形表型，与野生型胚胎相比，大脑皮层长度、皮层-中脑中线长度和皮层宽度显着缩短。突变小鼠没有肾脏表型，这可能是早期致死性掩盖了老年动物中可能发生的肾脏受累的结果。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 加洛韦-莫瓦特综合征 2，X 连锁
LAGE3、VAL106PHE

Braun 等人在一名患有 X 连锁加洛韦-莫瓦特综合征 2（GAMOS2; 301006）的欧洲血统男孩（B65）中（2017）在 LAGE3 基因的外显子 2 中鉴定出半合子 c.316G-T 颠换（c.316G-T, NM_006014.4），导致高度保守残基处的 val106-to-phe（V106F）取代。该突变遗传自未受影响的母亲，在 ExAC 数据库中未发现；母亲的细胞表现出偏向的X失活。

.0002 加洛韦-莫瓦特综合征 2，X 连锁
LAGE3、PHE137SER

Braun 等人在患有 X 连锁 Galloway-Mowat 综合征 2（GAMOS2; 301006）的 2 名日本血统兄弟（先证者 B60）中（2017）在 LAGE3 基因的外显子 3 中发现了一个半合子 c.410T-C 转换（c.410T-C, NM_006014.4），导致保守残基处发生 phe137 到 Ser（F137S）的取代。该突变遗传自未受影响的母亲，在 ExAC 数据库中未发现；母亲的细胞表现出偏向的X失活。 Shiihara等人之前曾报道过这些患者（2003）。

.0003 加洛韦-莫瓦特综合征 2，X 连锁
LAGE3、IVS1DS、G-A、+1

Braun 等人在一名患有 X 连锁加洛韦-莫瓦特综合征 2（GAMOS2; 301006）的中国和台湾血统男孩（患者 16M0417）中进行了研究（2017）在 LAGE3 基因的内含子 1（c.188+1G-A, NM_006014.4）中鉴定出半合子 G 到 A 的转变，导致剪接位点改变，并预计会产生截短的蛋白质（Phe63LeufsTer63）。该突变遗传自未受影响的母亲，在 ExAC 数据库中未发现。