丙酮酸脱氢酶，β多肽； PDHB

丙酮酸脱氢酶复合物，E1β多肽； PHE1B

HGNC 批准的基因符号：PDHB

细胞遗传学位置：3p14.3 基因组坐标（GRCh38）：3:58,427,630-58,433,832（来自 NCBI）

▼ 说明

丙酮酸脱氢酶是由 2 个 α 亚基（PDHA1; 300502）和 2 个 β 亚基（PDHB）组成的四聚体。这种酶存在于线粒体中，是丙酮酸脱氢酶多酶复合物（PDH）的组成酶之一。它催化氧化脱羧序列的第一个反应，将丙酮酸转化为乙酰辅酶A和CO（2）（Koike等人总结，1988）。

▼ 克隆与表达

小池等人（1988）克隆并测序了编码 α 和 β 亚基的 cDNA。

何等人（1988）使用抗 E1 血清从人肝 γ-gt11 cDNA 文库中分离出 E1 β 亚基的 1.5 kb cDNA 克隆。

▼ 测绘

Olson 等人使用 cDNA 探针（1990）证明 PHE1B 基因位于 3p13-q23。

Gross（2018）根据 PDHB 序列（GenBank BC000439）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PDHB 基因对应到染色体 3p14.3。

▼ 基因结构

小池等人（1990）描述了整个人类 PHE1B 基因的分子克隆、通过限制性酶分析对其进行表征及其完整的核苷酸序列。 PHE1B 基因包含 10 个外显子。所有内含子-外显子剪接点均遵循 GT/AG 规则。 Alu 家族被发现于内含子 2 和 8 中。

▼ 分子遗传学

Brown 等人在 2 名不相关的丙酮酸脱氢酶缺乏症患者（PDHBD；614111）中进行了研究（2004）鉴定了 PDHB 基因中的纯合错义突变（Y132C, 179060.0001; P344S, 179060.0002）。患者出现乳酸性酸中毒和神经功能障碍，培养的成纤维细胞中几乎没有残留的 PDH 活性。通过与人类 PDH E1 酶的正常结构进行比较，可以分析突变的后果。

Okajima 等人在 4 名无关的 PDHBD 患者中（2008）鉴定了 PDHB 基因中的纯合或复合杂合错义突变（179060.0003-179060.0007）。与对照组相比，患者的成纤维细胞显示出 PDC 活性降低。分子模型预测了酶的不稳定性以及 PDH α/β 和 β/β 相互作用的破坏。

Quintana 等人在 2 名无关的 PDHBD 患者中（2009）鉴定了 PDHB 基因中的纯合或复合杂合错义突变（179060.0008-179060.0010）。通过基因测序鉴定突变并位于保守残基处。基于蛋白质定位和氨基酸极性或突变残基电荷的变化，Quintana 等人（2009）假设突变改变了 α 链和 β 链之间的相互作用，并使 PDH E1 酶不稳定。与 E2（608770）表达相比，患者成纤维细胞和肌肉组织中 E1-α 和 E1-β 表达降低支持了这一假设。

Pirot 等人在 2 名患有 PDHBD 的同胞胎儿中（2016）在 PDHB 基因中发现了一个纯合错义突变（L104V; 179060.0011），该突变与该家族中的疾病分离。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、TYR132CYS

在一名患有丙酮酸脱氢酶缺乏症（PDHBD；614111）的婴儿中，Brown 等人的表兄弟父母的儿子（2004）鉴定了 PDHB 基因外显子 6 中的纯合 c.395A-G 转变，导致 tyr132 到 cys（Y132C）取代。

Brown 等人报告的患者的一名 13 个月大的同胞（患者 D）中（2004），冈岛等人（2008）通过直接基因测序鉴定了 Y132C 突变的纯合性。父母的突变被证明是杂合的。分子模型预测，Y132C 突变可能导致 PDH 四聚体不稳定，并可能影响 PDH α 和 β 亚基之间的相互作用。与对照组相比，患者成纤维细胞匀浆中的 PDH E1 免疫印迹显示 PDH E1-α 和 PDH-E1 β 含量均减少。与对照组相比，患者成纤维细胞和淋巴细胞的成纤维细胞 PDC 活性降低。

.0002 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、PRO344SER

Brown 等人的近亲父母的儿子患有丙酮酸脱氢酶缺乏症（PDHBD；614111）（2004）在 PDHB 基因的外显子 10 中发现了 c.1030C-T 转变，导致 pro344 到 Ser（P344S）的取代。

.0003 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、ARG36CYS

Okajima 等人对一名 6.5 岁的伊拉克男孩（患者 A）进行了研究，该男孩由近亲结婚生，患有丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺陷（PDHBD；614111）（2008）鉴定了 PDHB 基因外显子 3 中 c.106C-T 转变的纯合性，导致 arg36 到 cys（R36C）取代。通过直接基因测序鉴定并通过限制酶消化分析证实的突变与该家族中的疾病分离。在患者来源的成纤维细胞和淋巴细胞中，成纤维细胞 PDC 活性为对照水平的 6%。患者成纤维细胞匀浆中针对 PDH E1 的免疫印迹显示 PDH E1-β 带尺寸稍大，与对照相比，信号强度没有变化。分子模型预测，R36C 突变可能会破坏结构上重要的氢键，这些氢键将 PDH E1-β 亚基的第一个 α 螺旋固定在适当的位置。

.0004 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、CYS306ARG

Okajima 等人在患有丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏症（PDHBD；614111）的婴儿（患者 B）中（2008）鉴定了 PDHB 基因中的复合杂合突变：外显子 9 中的 c.916T-C 转变，导致 cys306 到 arg（C306R）取代，以及外显子 10 中的 c.956A-T 颠换，导致asp319 到 val（D319V; 179060.0005）的替换。这些突变是通过直接基因测序来鉴定的。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。冈岛等人（2008）发现，与对照组相比，患者的成纤维细胞具有 3% 的 PDC 活性。分子模型预测，C306R 突变可能会破坏 2 β 亚基之间的相互作用，并使 PDH E1 四聚体不稳定，而 D319V 突变可能会影响 PDH E1-E2 结合。冈岛等人（2008）表明这 2 个突变可能协同作用，因为它们在 PDH E1 四聚体中彼此靠近。

.0005 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、ASP319VAL

讨论 PDHB 基因中的 c.956A-T 颠换，导致 asp319 到 val（D319V）的替换，该替换在丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺陷患者（PDHBD；614111）的复合杂合状态下发现冈岛等人（2008），参见 179060.0004。

.0006 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、ILE142MET

Okajima 等人在一名患有丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏症（PDHBD；614111）的 26 岁患者（患者 C）中（2008）鉴定了 PDHB 基因外显子 6 中的复合杂合突变：c.426A-G 转变，导致 ile142-to-met（I142M）取代，以及 c.494G-C 颠换，导致 trp165- to-ser（W165S; 179060.0007）替换。这些突变是通过直接基因测序来鉴定的。亲本样本无法用于突变测试。与对照组相比，患者的成纤维细胞具有 27% 的 PDC 活性。分子模型预测，I142M 突变可能会扰乱 E1-β 和钾结合的构象，而 W165S 突变可能会削弱 2 β 亚基之间的相互作用。

.0007 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、TRP165SER

讨论 PDHB 基因中的 c.494G-C 颠换，导致 trp165 到 Ser（W165S）取代，这种情况在丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺陷患者（PDHBD; 614111）的复合杂合状态下被发现冈岛等人（2008），参见 179060.0006。

.0008 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、MET101THR

Quintana 等人在一名患有丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏症（PDHBD；614111）的近亲父母所生的患者（患者 1）中（2009）鉴定了 PDHB 基因外显子 5 中 c.302T-C 转换（c.302T-C, NM_000925）的纯合性，导致保守残基处的 met101 至 thr（M101T）取代。这些突变是通过直接基因测序鉴定出来的，与家族中的疾病分开。在200条对照染色体中，曾发现一次M101T突变。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，E1-α 和 E1-β PDH 亚基蛋白含量降低。与对照组相比，患者成纤维细胞中的 PDC 和个体 PDH E1 酶活性也有所降低。

.0009 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、MET101VAL

Quintana 等人在患有丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏症（PDHBD；614111）的患者（患者 2）中（2009）鉴定了 PDHB 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 c.301A-G 转换（c.301A-G，NM_000925），导致保守残基处的 met101 到 val 取代（M101V），并且c.313G-A 转变，导致 arg105 至 gln（R105Q；179060.0010）取代。这些突变是通过直接基因测序鉴定出来的，与家族中的疾病分开。 200 条对照染色体中均未发现突变。与对照组相比，肌肉组织中的 PDC 活性降低，但成纤维细胞中的 PDC 活性正常。

.0010 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、ARG105GLN

讨论 PDHB 基因中的 c.313G-A 转换（c.313G-A，NM_000925），导致 arg105 到 gln（R105Q）取代，这是在丙酮酸患者的复合杂合状态中发现的脱氢酶 E1-β 缺乏症（PDHBD; 614111），由 Quintana 等人提出（2009），参见 179060.0009。

.0011 丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏
PDHB、LEU104VAL

Pirot 等人在 2 名患有丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏症的同胞胎儿中（PDHBD；614111）（2016）鉴定了 PDHB 基因中的纯合 c.310T-G 颠换（c.310T-G，NM_00095），导致 leu104 到 val（L104V）替换。该突变与家庭中的疾病分离。