增殖性血管病和脑积水综合征； PVHH

福勒型脑积水
福勒综合症
脑血管病引起的脑积水/脑积水
脑碎裂性增殖性血管病； EPV

有证据表明增殖性血管病和积水性脑积水综合征（PVHH）（也称为脑碎裂性增殖性血管病）是由染色体上 FLVCR2 基因（610865）的纯合或复合杂合突变引起的14q24。

▼ 说明

增殖性血管病和脑积水-脑积水综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，通常是产前致命的疾病，其特征是脑积水，一种中枢神经系统和视网膜的独特肾小球血管病，以及脑干、基底神经节和脊髓的弥漫性缺血性病变有钙化。通常在 26 至 33 周之间通过超声诊断。妊娠（Meyer 等人的总结，2010）。在极少数情况下，受影响的个体可能会存活下来，但会受到严重损害，几乎没有神经系统发育（Kvarnung et al., 2016）。

▼ 临床特征

Moeschler 和 Marin-Padilla（1989）在同卵双胞胎中描述了一种由 Fowler 等人在 5 个同胞中报告过的疾病（1972）以及 Harper 和 Hockey（1983）的 2 个兄弟姐妹。 Harper 和 Hockey（1983）报道的同胞中，有 1 人出生时患有积水性无脑畸形；另一名患者在 22 周时超声检查正常，但后来出现积水性无脑畸形，并在 26 周时超声检查显示明显。 Moeschler 和 Marin-Padilla（1989）报道的这对双胞胎是在 25 周时出生的。妊娠仅存活12分钟。 16周超声检查正常。尽管肉眼检查时每个人的大脑均正常，但显微镜检查时发现中枢神经系统增殖性血管病变。在右额叶的背外侧后部区域也发现了相同的异常。独特的“肾小球”代表由血管簇引起的皮质套异常局灶性血管化的病变是由内皮细胞的局灶性增殖引起的。这种增殖性血管病变通过发育中器官的破坏和解体、软脑膜/神经胶质表面的破裂以及出血性坏死而损害了发育中的中枢神经系统。 Moeschler 和 Marin-Padilla（1989）认为，这对双胞胎最终可能会发展出典型的积水无脑畸形，但他们是在这种异常完全进化之前出生的。

威特斯等人（2002）描述了一名 13 周大的女性胎儿，患有早发性胎儿运动失能畸形序列（FADS; 208150）和积水脑畸形。在之前的妊娠中，在 13 周时的胎儿中也发现了相同的超声检查结果。妊娠。两个女性胎儿的胎儿病理学检查均证实患有 FADS，伴有严重关节弯曲、多发性翼状胬肉和肌肉发育不全。神经病理学检查显示脑室大量囊性扩张（积水性脑畸形），伴有基底神经节和脑干钙化，以及整个中枢神经系统的增殖性血管病变。这代表了福勒型积水脑畸形的最早的回波描记诊断，并支持这种独特形式的积水脑畸形的常染色体隐性遗传。

贝西埃-格拉塔利亚诺等人（2009）报道了来自8个无血缘关系的Fowler综合征家庭的16个胎儿，其中包括4个近亲结婚家庭。常见的超声检查结果早在第 12 周就开始出现。胎龄表现为脑积水伴大头颅、胎动减少、严重关节弯曲伴胎儿运动不能序列和囊性水瘤。腭裂和/或小下颌后缩很常见。神经病理学检查显示脑碎裂性增生性血管病（EPV）、颅内钙化、大脑半球薄壁以及脑干、小脑和脊髓发育不全。增殖细胞的免疫组织化学研究显示，内皮细胞 CD34 染色，但平滑肌肌动蛋白（周细胞染色）的染色减少。 14 名胎儿的大脑和脊髓均出现 EPV 变化，而 2 名同胞仅大脑局部受累。对脑血管系统的分析表明，正常的薄壁软脑膜浅层血管通道后面是一层更深的增厚的穿通血管，其中一些内皮细胞含有PAS阳性小体。在脑实质中，异常血管壁含有增大的 CD34 阳性内皮细胞。最显着的异常，在肾小球中最为明显，是缺乏单个血管管腔，取而代之的是多个含有少量红细胞的小微腔。贝西埃-格拉塔利亚诺等人（2009）认为这种疾病可能是由于血管生成过程中血管重塑的缺陷造成的。

威廉姆斯等人（2010）报道了来自 10 个家庭的 14 个胎儿患有福勒综合征。 4个家族有同胞患病，其中6个家族为近亲结婚，为常染色体隐性遗传。诊断时的胎龄为 13 至 27 周。均具有肾小球样脑血管增生的特征性表现，涉及脑干、小脑、生发基质、大脑深部灰质、白质、皮质和脊髓等脑区。在血管增殖内，内皮细胞含有抗淀粉酶的胞浆内球状包涵体。其他脑部特征各不相同，但包括脑室扩大、胼胝体发育不全、小脑发育不全和营养不良性钙化。尽管超声显示脑积水，但组织学研究显示所有病例均呈半球形套，更符合严重脑积水。神经外表现包括宫内生长迟缓、肢体挛缩、肌肉体积减少、翼状胬肉、低位耳和小颌畸形。

拉隆德等人（2010）报道了一名由无血缘关系的法裔加拿大父母所生的胎儿，在 23 周时确诊患有福勒综合征。通过发现脑室扩大和肢体畸形来判断妊娠。尸检显示胎儿运动不能、变形序列、肌肉萎缩和皮肤蹼状。神经病理学检查显示大脑半球呈袋状，没有内部结构，如基底神经节或丘脑。脑实质显示微钙化和形成肾小球结构的增生性微血管。残留的脑实质高度混乱。这个家庭的另一个胎儿也受到了类似的影响。

Kvarnung 等人（2016）报道了 2 名兄弟姐妹，他们是来自索马里的近亲父母所生，患有严重的神经系统疾病。一名儿童在 18 周时超声检查结果不明显。妊娠期间，另一个孩子在 32 周时出现小头畸形、严重脑室扩大和无脑畸形。妊娠。出生后，第一个孩子被发现有类似的大脑异常。两人的皮质、小脑和脑干也有颅内钙化。两人的发育基本正常，直到大约2个月时，他们才表现出肌张力低下、发育严重延迟甚至缺失，并在脑电图上出现与高度心律失常相关的癫痫发作。两名患者均未出现功能性运动或交流，且均存在中央视力障碍。年长的同胞在 3 岁时死亡，而年幼的同胞在 6 岁时仍然活着，但患有难治性癫痫发作，需要饲管。 Kvarnung 等人（2016）强调，研究结果表明PVHH可能与生命相容。

▼ 遗传

Kvarnung 等人报道的 PVHH 在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Meyer 等人对 2 个患有 PVHH 的巴基斯坦近亲家族进行了全基因组连锁分析（2010）鉴定了染色体 14q24 上的一个基因座（D14S61 的最大组合 lod 得分为 3.69）。

▼ 分子遗传学

通过候选基因测序，Meyer 等人（2010）在来自 3 个巴基斯坦近亲家庭的 5 个患有 PVHH 的胎儿中发现了 FLVCR2 基因（T430R; 610865.0001）的纯合突变。另外两个患有该疾病的北欧胎儿均被发现为 FLVCR2 基因（610865.0002-610865.0005） 2 个突变的复合杂合子。

Lalonde 等人使用外显子组测序（2010）在患有增殖性血管病和脑积水-脑积水综合征的胎儿中鉴定出 FLVCR2 基因中 2 个突变（610865.0006 和 610865.0007）的复合杂合性。

Thomas 等人通过全基因组连锁分析，然后对 7 个 Fowler 综合征家系进行高通量测序（2010）鉴定了影响 FLVCR2 基因的纯合或复合杂合突变（参见，例如 Y134X, 610865.0008）。其中两个土耳其裔家庭存在大量缺失。 Bessieres-Grattagliano 等人之前曾报告过这些患者和家属（2009）。

Kvarnung 等人有 2 名同胞，由索马里近亲父母所生，患有福勒综合征（2016）鉴定了 FLVCR2 基因中的纯合错义突变（T430M; 610865.0009）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 Kvarnung 等人（2016）指出，这两个受影响的儿童在出生后都存活了下来，尽管他们基本上没有神经系统发育。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。