免疫缺陷62； IMD62

有证据表明，immunodeficiency-62（IMD62） 是由染色体 19q13 上 ARHGEF1 基因（601855） 的复合杂合突变引起的。据报道就有这样一个家庭。

▼ 说明

免疫缺陷-62（IMD62） 是一种常染色体隐性遗传原发性免疫性疾病，其临床特征是在生命的第一个十年后期反复发作上呼吸道和下呼吸道感染。患者对水痘带状疱疹病毒（VZV）或单纯疱疹病毒（HSV）的病毒易感性也可能增加。实验室研究表明，疫苗接种后抗体反应受损，循环记忆 B 细胞水平低下，抗体几乎检测不到。还有继发性 T 细胞功能障碍的证据。该疾病可能是由于肌动蛋白细胞骨架动力学紊乱导致淋巴细胞迁移受损所致（Bouafia 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

布阿菲亚等人（2019） 报道了 2 名年龄分别为 30 岁和 27 岁的姐妹，她们的一抗缺陷在 7 岁和 10 岁时变得明显。两名女孩都患有复发性上呼吸道和下呼吸道感染，导致支气管扩张，并与疫苗接种后抗体产生不足有关，包括 T 细胞依赖性和 T 细胞非依赖性反应。两人均患有复发性 VZV 感染，其中 1 人还患有复发性 HSV 感染。一位姐妹在 13 岁时患上免疫性血小板减少症，另一位姐妹在 21 岁时患上支气管粘液表皮样癌；在报告发布时，两姐妹都在 IgG 替代治疗中表现良好。详细的免疫学检查显示低 IgG 和低水平的循环 B 细胞，特别是低水平的转换记忆和边缘区 B 细胞，而过渡 B 细胞计数增加。 T 细胞基本正常，但某些亚群（包括 CD8+ 中枢细胞和效应记忆细胞）有所减少。在没有感染的情况下，两名患者的循环骨髓细胞也持续增加。 1 名姐妹的淋巴结活检显示，与对照组相比，生发中心较小，B 细胞数量减少，且 B 细胞的分布和发育发生改变。

▼ 遗传

Bouafia 等人报道的 IMD62 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个 IMD62 姐妹中，Bouafia 等人（2019） 鉴定了 ARHGEF1 基因中的复合杂合突变：无义突变和剪接位点突变（601855.0001 和 601855.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者细胞的分析表明，剪接位点突变引起移码，可能是无义介导的正常转录本的衰变；免疫印迹分析显示 ARHGEF1 蛋白缺失，与功能丧失一致。对患者 B 和 T 淋巴细胞的详细功能研究表明，与对照组相比，即使在刺激后，RhoA 活性也有所降低，聚合 F-肌动蛋白水平也较低。这些异常与 RhoA 下游靶点 Rho 相关激酶 I/II（ROCK1；601702） 的调节紊乱有关，该靶点会刺激肌动蛋白聚合。在体外，患者 T 细胞表现出迁移和运动受损以及后缘增加，这可能是由于死亡粘附力降低所致。与对照组相比，患者的 T 细胞母细胞在抑制 AKT 磷酸化和激活方面的效率也较低。患者细胞中 ARHGEF1 的表达或药物诱导的 RhoA 激活纠正了受损的肌动蛋白聚合和 AKT 调节。研究结果表明，人类淋巴细胞中的 ARHGEF1 活性参与控制肌动蛋白细胞骨架动力学、抑制 PI3K/AKT 信号传导以及将 B 淋巴细胞和骨髓细胞定位和限制在其专用功能环境中。结果表明，免疫缺陷主要是由于 B 淋巴细胞转移和定位的内在缺陷造成的，从而导致 T 细胞功能的继发性缺陷。

▼ 动物模型

鲁布佐夫等人（2005） 生成了 Lsc（Arhgef1）-/- 小鼠，并发现 B 淋巴细胞需要 Lsc 对蛋白质抗原进行抗原特异性、T 细胞依赖性 IgM 反应。 Lsc -/- 小鼠的 B 细胞数量出现不同程度的减少，具体取决于解剖位置。 Lsc -/- 小鼠中的边缘区 B（MZB） 细胞受到选择性影响，因此初始和体内激活的 MZB 细胞均以更高的水平向 1-磷酸鞘氨醇（参见 603729）迁移，但与整联蛋白相比释放效率低下与 Lsc -/- 滤泡 B 细胞和野生型 B 细胞。鲁布佐夫等人（2005） 得出结论，Lsc 调节 MZB 细胞的迁移和粘附，并且这些细胞需要这种调节来促进 T 细胞依赖性抗体反应。