包含性身体肌病伴早发性佩吉特病，伴或不伴额颞叶痴呆 1； IBMPFD1

多系统蛋白质病 1； MSP1
肌营养不良，肢带，伴有佩吉特骨病
页面样肌萎缩侧索硬化症
页面样神经骨骼综合症
下运动神经元变性伴佩吉特样骨病

有证据表明佩吉特病和额颞叶痴呆 1 型包涵体肌病（IBMPFD1）是由染色体 9p13 上的 VCP 基因（601023）杂合突变引起的。

VCP 基因的杂合突变还可导致额颞叶痴呆和/或肌萎缩性脊髓侧索硬化症 6（FTDALS6；613954），这些疾病可表现出重叠的临床特征。

▼ 说明

IBMPFD 是一种常染色体显性遗传疾病，其 3 个主要特征不完全外显：致残性肌无力（90%）、与佩吉特病一致的溶骨性骨病变（51%）和额颞叶痴呆（32%）。肌肉无力是约 30% 患者的孤立症状，并且是超过一半患者的主诉症状，这表明 IBMPFD 可能常见于神经肌肉诊所，而没有其他综合征特征（Weihl 等人综述，2009）。

IBMPFD 的遗传异质性

IBMPFD2（615422）是由染色体 7p15 上的 HNRNPA2B1 基因（600124）突变引起的。 IBMPFD3（615424）是由染色体 12q13 上的 HNRNPA1 基因（164017）突变引起的。

▼ 命名法

根据神经病理学发现，IBMPFD 也可能被称为 FTLD-TDP（或 TDP43），与 VCP 相关（MacKenzie 等，2010）。

布切利等人（2015）建议使用多系统蛋白病（MSP）这一名称来描述一组临床特征为 FTD、ALS、Paget 病和肌病外显率不同的遗传性疾病，这些疾病通过泛素和 TDP43 的病理性积累而统一起来；参见 617158。

▼ 临床特征

塔克等人（1982）研究了一个患有下运动神经元变性和多骨性骨骼紊乱综合征的大型家族，类似于佩吉特骨病（PDB；参见 167250）。这种疾病在 35 岁左右开始出现，伴有腿部和近端手臂肌肉无力和萎缩。神经传导正常；肌电图显示肌肉去神经支配，肌肉活检也是如此。该疾病发展为轮椅监禁，随后发展为卧床监禁、四肢瘫痪、痴呆、呼吸衰竭，并在 60 岁之前死亡。即使在神经系统疾病的早期，患者的骨小梁结构粗大、皮质增厚，骨 X 光片显示有点状硬化；放射性核素的摄取弥漫性增加，不耐热血清碱性磷酸酶升高。该疾病影响了 3 代 5 个同胞中的 6 名女性和 6 名男性，没有男性间遗传的情况。

基莫尼斯等人（2000）描述了一个家族，其中常染色体显性肢带型肌营养不良症（LGMD）与早发性骨 PDB 佩吉特病和心肌病有关。 11 名受影响者中有 8 人同时患有这两种疾病。 PDB 的平均发病年龄为 35 ，典型分布涉及脊柱、骨盆和颅骨。肌肉无力和萎缩呈进行性，CPK 水平轻度升高至正常。最年长男性的肌肉活检显示空泡纤维，但其他男性则显示非特异性肌病。受影响的人在四十几岁到六十岁时死于进行性肌肉无力以及呼吸和心力衰竭。

科瓦奇等人（2001）描述了 Kimonis 等人描述的家族中 49 名受影响个体的临床、生化、放射学和病理特征（2000）和另外 3 个不相关的常染色体显性包涵体肌病（IBM）、PDB 和额颞叶痴呆家族。 90% 的患者患有肌病，43% 患有 PDB，37% 患有过早额颞叶痴呆。

瓦茨等人（2004）报道了 13 个患有 IBMPFD 的家庭，其中 12 个来自美国，1 个来自加拿大。在这些个体中，82% 的受影响个体患有肌病，49% 患有 PDB，30% 患有早发性额颞叶痴呆。 IBM 和 PDB 的平均发病年龄均为 42 ，而额颞叶痴呆的发病年龄通常为 53 岁。在 IBMPFD 肌病性肌肉和 PDB 破骨细胞中，内含物看起来相似，表明同一病理途径受到破坏。 Watts 等人报告中的 Family 11（2004）最初由 Tucker 等人报道（1982）（基莫尼斯，2005）。

豪本伯格等人（2005）报道了一个奥地利家庭，其中 4 名同胞患有与 VCP 基因杂合突变相关的常染色体显性包涵体肌病和佩吉特病（R159H; 601023.0007）。尽管所有受影响的人都已超过 60 ，但没有一人患上额颞叶痴呆。豪本伯格等人（2005）指出，只有大约 30% 的 VCP 突变患者会发展为痴呆，这说明了表型变异。在这个家庭的后续行动中，van der Zee 等人。 Van der Zee 等（2009）指出，1 名患者在 64 岁时患上了痴呆症（2009）还在 2 个不相关的比利时家庭的受影响成员中发现了 R159H 突变。在一个家族中，患者仅出现额颞叶变性，而在另一个家族中，患者出现额颞叶变性、佩吉特骨病或两者兼而有之，但没有任何突变携带者的包涵体肌病迹象。单倍型分析显示，Haubenberger等报道的2个科与奥地利科一致（2005）无关。来自 2 个比利时家庭的 3 名患者的尸检数据显示，额颞叶变性，伴有大量泛素免疫反应性核内包涵体和营养不良性神经突，TDP43（TARDBP; 605078）蛋白染色呈阳性。范德泽等人（2009）评论了携带相同突变的不同家族中该疾病的高度临床异质性和不完全外显率。

基莫尼斯等人（2008）报道了来自9个家族的49名IBMPFD患者的详细临床特征，经基因分析证实。塔克等人之前曾报道过一个家庭（1982）。四十二名（86%）患者患有肌肉疾病，其中大多数最初被误诊为患有某种其他形式的肌营养不良症或脊髓性肌萎缩症。远端和/或近端无力，许多患者只能坐在轮椅上。肌肉活检显示包涵体和/或边缘空泡（39%）或非特异性变化。 49 人中有 13 人（27%）被诊断为额颞叶痴呆，平均年龄为 57 ，其中 3 人最初被诊断患有阿尔茨海默病（104300）。 49 名平均年龄为 40 岁的患者中，有 28 名（57%）发现佩吉特骨病，且与血清碱性磷酸酶升高相关。基莫尼斯等人（2008）假设肌病和/或痴呆患者的 IBMPFD 诊断不足。

维亚索罗等人（2008）报道了一个意大利家庭，其中 2 个兄弟姐妹及其母亲患有 IBMPFD。所有 3 名患者均患有进行性包涵体肌病和快速进展的严重痴呆，但只有 1 名患者出现佩吉特病。遗传分析发现 VCP 基因存在杂合突变（R155H；601023.0001）。据报道，其他几名家庭成员也受到影响。维亚索罗等人（2008）讨论了一些特征的不完全外显率对遗传咨询的影响。

金等人（2011）报道了 3 名韩国同胞，经遗传分析证实患有 IBMPFD（601023.0002）。先证者于 47 岁时出现进行性痴呆，表现为流利失语和语言困难。她从未患上肌病，但确实患上了无症状佩吉特病，伴有血清碱性磷酸酶升高和影像学上的溶骨性病变。她的兄弟在 50 岁时出现缓慢进行性近端肌无力，随后在 54 岁时出现额颞叶痴呆，最初的特征是理解能力缺陷。尽管血清碱性磷酸酶升高，但他从未患过佩吉特病。二弟在 47 岁时出现肌肉无力，随后在 53 岁时患佩吉特病，并在 61 岁时患痴呆。所有患者的脑部 MRI 均显示前下颞叶和外侧颞叶以及顶下小叶不对称萎缩，受影响的患者伴有脑室扩张侧面（左侧 2 个，右侧 1 个）。与典型的语义性痴呆患者相比，两人的颞外侧区和顶叶下区存在葡萄糖代谢低下，前颞叶和额叶受累较少。

萨科尼等人（2012）报道了 2 名无关的 50 多岁男性，他们的表型让人想起 FSHD1（158900），但被发现携带杂合 VCP 突变（R191Q; 601023.0006）。一名患者有肩胛骨无力，但没有面部受累，且血清肌酸激酶升高。第二名患者面部无力，肩部和骨盆带无力，前腿前部无力。肌酸激酶增加了 4 倍。两名患者的肌肉活检均显示轻度营养不良变化，但未发现包涵体。肌电图显示两人均呈肌病模式。后来发现其中一人患有轻度执行障碍综合征，但两人都没有佩吉特病的证据。

临床变异性

阿布拉豪等人（2016）报道了一个巴西家庭，其中 2 个兄弟及其父亲患有 VCP 相关神经系统疾病的不同临床表现。先证者四十多，表现为近端肌肉无力，伴有营养不良特征、肌原纤维紊乱和肌肉活检中出现边缘空泡，与 IBMPFD1 的诊断一致，但没有佩吉特病或痴呆。他受影响的兄弟在三十多岁时出现下运动神经元为主的 ALS，没有佩吉特病或额颞叶痴呆的迹象，而他们的父亲在 66 岁时出现行为变异性额颞叶痴呆，没有肌病、佩吉特病或 ALS 的迹象（见 613954）。研究结果强调了与 VCP 突变相关的极端表型变异，即使在同一家族内也是如此。

神经病理学发现

施罗德等人（2005）报道了一名因 VCP 基因突变引起的额颞叶痴呆（FTD）和包涵体肌病患者（601023.0002）。没有佩吉特病的证据。神经病理学检查显示皮质萎缩和广泛的神经元丢失；皮质下神经元损失较轻。大脑和小脑白质有严重的星形胶质细胞增生。存活的皮质锥体神经元含有 VCP 和泛素（参见 191321）阳性核内包涵体，并显示与脂褐素一致的细胞质自发荧光。在星形胶质细胞、少突胶质细胞或小胶质细胞中未观察到核包涵体。蛋白质印迹分析显示单个 97-kD 条带对应于正常大小的 VCP，与对照大脑相似。施罗德等人（2005）得出结论，突变的 VCP 会导致一种新型的额颞叶痴呆，与 tau（MAPT; 157140）相关的 FTD（见 600274）不同，其特征是含有泛素和 VCP 的神经元核内含物。作者认为，突变的 VCP 会干扰泛素依赖性途径，导致细胞内和核内蛋白质聚集异常。

▼ 遗传

Kimonis 等人报告的 IBMPFD1 在家庭中的遗传模式（2008）与常染色体显性遗传一致，具有可变的表达性和某些特征的不完全外显率。

▼ 测绘

Kimonis 等人在一个常染色体显性 LGMD 家族中与早发性 PDB 和心肌病相关（2000）排除了常染色体显性和隐性 LGMD、PDB 和心肌病基因座。他们认为，他们的连锁分析数据表明该家族中有一个独特的基因座。

通过连锁分析，Kovach 等人（2001）局部常染色体显性 IBM 伴 PDB 和额颞叶痴呆，在 9p13.3-p12 上的临界间隔为 1.08-至 6.46-cM。对于标记 D91791，从组合基因型数据生成的最大 lod 得分为 9.29。

▼ 分子遗传学

瓦茨等人（2004）对 13 个 IBMPFD 家族进行了单倍型分析，并鉴定了 2 个与祖先疾病相关的单倍型，将家族 1、3、7 和 16（A 组）与家族 2 和 5（B 组）区分开来。这两个群体都有北欧血统。 A 组的主要 IBMPFD 单倍型包括侧翼为 D9S1118 和 D9S234 的核心单倍型，可能是从共同祖先遗传而来的。瓦茨等人（2004）在这些家族中发现了含 valosin 的蛋白（VCP; 601023）的 6 个错义突变。家族 1、3、4、7、10、15 和 16 在外显子 5 中共有 R155H 突变（601023.0001）；家族 2 和家族 5 有 R155C 突变（601023.0002）；家族 11 有 R155P 突变（601023.0005）。因此，13 个 IBMPFD 家族中有 10 个在 VCP 密码子 155 处发生了氨基酸变化，因此这似乎是一个突变热点。此外，1个家族在密码子232（601023.0003）处有错义突变，另一个在密码子95（601023.0004）处有错义突变，另一个在密码子191（601023.0006）处有错义突变。

Abrahao 等人在患有 VCP 相关神经系统疾病的 2 名巴西兄弟及其父亲中发现了不同的临床表现（2016）在 VCP 基因的外显子 3 中发现了杂合错义突变（N91Y; 601023.0012）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与该家族中的神经表型分离。该变体不存在于外显子组变体服务器或 ExAC 数据库中，也不存在于 1000 个对照巴西外显子组中。尚未对该变体进行功能研究，但预计它具有致病性。先证者具有 IBMPFD1 特征，但没有佩吉特病或 FTD，他的兄弟有 ALS 特征，但没有佩吉特病或 FTD，他们的父亲有孤立的行为变异 FTD，但没有肌病、佩吉特病或 ALS 特征。研究结果强调了与 VCP 突变相关的极端表型变异，即使在同一家族内也是如此。

德里德等人（2020）报道了一名 36 岁比利时男子，29 岁时发病 IBMPFD1，他的 VCP 基因携带纯合 R159H 突变（601023.0007）。他 63 岁的父亲携带杂合状态突变，具有类似的肌病表型，但在 58 岁时发病。他 60 岁的母亲也是杂合突变，临床上未受影响。先证者表现为进行性近端肌无力，可能伴有神经源性特征和高血清肌酸激酶；后来发现了无症状的佩吉特骨病变。两名患者都没有痴呆症。尚未对该变异进行功能研究，但对先证者及其父亲以及另外 3 名 VCP 相关肌病患者的骨骼肌进行蛋白质组学分析，结果显示参与肌生成、肌肉再生、氧化应激、内质网应激、应激颗粒和未折叠蛋白反应。研究结果表明，这种 VCP 突变的纯合性是可行的，并且该疾病的关键特征仍然存在，尽管总体表型可能因发病较早而更加严重。

▼ 基因型/表型相关性

梅塔等人（2013）分析了来自 27 个家庭的 190 名个体的数据库中的临床和生化标志物，这些个体在 VCP 基因中存在 10 个错义突变。其中，145 名突变携带者出现症状，45 名突变携带者出现症状。最常见的临床特征（91% 的患者）是肌病性无力，平均年龄为 43 岁。 52% 的患者患有佩吉特骨病，平均年龄为 41 岁。 30% 的患者发生额颞叶痴呆，平均年龄为 55 岁。由于数量较少，很难建立显着的基因型-表型相关性。然而，与 R155H 突变的患者相比，R155C 突变的患者表型更严重，肌病和佩吉特病发病更早，生存率更低。 27个家庭中至少有13人（8.9%）被诊断为ALS，其中10人患有R155H突变，5人（3%）被诊断为帕金森病。

阿尔-奥贝迪等人（2018）研究了来自 36 个家族的 231 名携带 15 种不同杂合 VCP 突变的个体。在这些人中，187 人有临床症状，44 人是症状前携带者。这组患者来自不同种族，包括欧洲人、巴西人、西班牙裔/阿帕奇人和非裔美国人。大多数（90%）有症状的患者出现肌病的平均年龄为 43 岁（范围为 20-70 岁）。 42% 的患者诊断出佩吉特骨病，平均发病年龄为 41 岁（范围为 23-65 岁），29.4% 的患者诊断为痴呆，平均发病年龄为 55.9 岁（范围为 30-65 岁）。 80 年）。如果可以确定，痴呆症包括社会行为和语言的变化，以及执行功能的丧失。 16 名患者（8.6%）被诊断患有与上、下运动神经元变性相关的 ALS。一些患者被诊断患有帕金森病（3.8%）或阿尔茨海默病（2.1%）。尽管VCP突变与三联征相关，但只有10%的患者具有肌病、骨病和痴呆这3个特征。按突变类型分层后，没有明显的基因型/表型相关性，尽管与其他突变相比，R159C 突变与肌病发病年龄稍晚（57 岁）相关。没有进行变体的功能研究。作者强调了家族之间和家族内部巨大的表型异质性。

▼ 动物模型

魏尔等人（2007）发现过度表达 R155H 突变的转基因小鼠从 6 个月大时开始以剂量依赖性方式逐渐变弱。肌肉病理异常，内部结构粗糙、空泡形成和膜形态紊乱，肌膜处的小窝蛋白 3（CAV3; 601253）表达减少。甚至在动物表现出明显的虚弱之前，含泛素的蛋白质内含物和高分子量泛素化蛋白质就有所增加。这些发现表明蛋白质降解失调。

卡斯特等人（2010）开发并表征了普遍表达野生型和致病版本人类 VCP/p97 的转基因小鼠。表达带有 R155H（601023.0001）或 A232E（601023.0003）突变的 VCP/p97 的小鼠表现出进行性肌肉无力，并出现包涵体肌病，包括边缘空泡和 TDP43 病理。大脑显示出广泛的 TDP43（605078）病理，骨骼显示出严重的骨质减少，并伴有椎骨和股骨的局灶性溶解和硬化病变。体外研究表明，突变的 VCP 会导致 NF-kappa-B（参见 164011）信号级联的不当激活，这可能有助于包括肌肉、骨骼和大脑在内的多种组织的发病机制。