线粒体内膜8A的转位； TIMM8A

线粒体内膜 8 的转位，酵母，A 的同源物
耳聋/肌张力障碍肽； DDP
耳聋/肌张力障碍肽 1； DDP1
DFN1，前

HGNC 批准的基因符号：TIMM8A

细胞遗传学位置：Xq22.1 基因组坐标（GRCh38）：X:101,345,661-101,348,742（来自 NCBI）

▼ 说明

TIMM8A 属于进化保守蛋白家族，在线粒体膜间隙中以异寡聚复合物的形式组织。这些蛋白质介导疏水膜蛋白导入和插入线粒体内膜。

▼ 克隆与表达

Jin 等人利用 Xq22 中 21 kb 缺失、感音神经性耳聋以及肌张力障碍（Mohr-Tranebjaerg 综合征；MTS；304700）患者的信息（1996）描述了位于缺失区域内的新转录本。他们将这种基因命名为 DDP（耳聋/肌张力障碍肽），在胎儿和成人大脑中表现出高水平表达。 DDP 蛋白与预测的粟酒裂殖酵母蛋白（功能未知）惊人相似。因此，DDP基因很可能编码一种进化上保守的新型多肽，是人类正常神经发育所必需的。

维特里等人（1993）描述了一名 BTK 基因（300300）缺失的患者，该基因延伸到第二个基因，称为 DXS1274E，位于 BTK 的 3 个素数处。该基因随后被 Jin 等人更名为 DDP（1996）。推导的DDP蛋白含有97个氨基酸，分子量约为11 kD。 DDP表现出普遍的表达，在胎儿和成人大脑中水平最高。

▼ 基因结构

DDP 基因包含 2 个外显子和一个大约 2 kb 的内含子（Vetrie 等，1993）。编码区跨越两个外显子。 cDNA 序列的第一个外显子从 BTK 多腺苷酸化信号下游 770 bp 处开始。

▼ 基因功能

科勒等人（1999）鉴定了 DDP 基因的功能。他们证明，DDP 与酵母线粒体膜间隙的 5 个小线粒体蛋白（Tim8p、Tim9p、Tim10p、Tim12p 和 Tim13p）具有相似性。 Tim9p、Tim10p 和 Tim12p 介导代谢物转运蛋白从细胞质导入线粒体内膜，并与 Tim8p 和 Tim13p 在结构和功能上相互作用。发现 DDP 与 Tim8p 最相似。 Tim8p 作为与 Tim13p 和 Tim9p 的可溶性 70-kD 复合物存在，并且 Tim8p 的缺失在 Tim10p 中发生条件突变时具有合成致死性。科勒等人（1999）得出的结论是，Mohr-Tranebjaerg 综合征是一种新型线粒体疾病，很可能是由线粒体蛋白质输入系统缺陷引起的。

罗施等人（2002）表明 DDP1 在膜间隙中与 TIMM13 组装成 70-kD 复合物（607383）。在源自 Mohr-Tranebjaerg 综合征患者的成纤维细胞中未检测到 DDP1，该患者的 DDP1 双 CX3C 基序中存在 cys66 至 trp 突变（C66W；300356.0004），其中 2 个半胱氨酸残基由 3 个氨基酸分隔。酵母 Tim8p 中的相应突变产生了一种不稳定的蛋白质，无法与酵母 Tim13p 组装。当在缺乏 Tim8p-Tim13p 复合物的酵母线粒体中与 TIMM13 一起表达时，DDP1 恢复 Tim23p 输入，并且 DDP1 和 TIMM13 可以与大鼠和酵母线粒体中的人 TIMM23（605034）输入中间体交联。与 Tim8p 类似，DDP1 介导人类 TIMM23 的导入。作者推测 MTS 可能是由受影响组织线粒体内膜中 TIMM23 水平降低引起的。

罗施等人（2004）确定 citrin（SLC25A13; 603859）和 aralar（SLC25A12; 603667）是线粒体内膜的 Ca（2+）结合天冬氨酸/谷氨酸载体（AGC），是 TIMM8A/TIMM13 复合物的底物。 AGC 在天冬氨酸-苹果酸 NADH 穿梭中发挥作用，将还原当量从细胞质转移到线粒体基质。来自 MTS 患者的淋巴母细胞系的 NADH 水平降低，并且线粒体蛋白输入存在缺陷。蛋白表达研究表明，DDP1和TIMM13在哺乳动物中表现出不均匀的表达，并且在大脑大神经元中表达突出，这与SLC25A12的表达模式一致。罗施等人（2004）假设中枢神经系统敏感细胞中 NADH 穿梭不足与 Ca（2+）浓度变化有关，可能会导致与 MTS 相关的病理过程。

▼ 分子遗传学

莫尔-特兰布贾格综合征

Mohr 和 Mageroy（1960）报道了挪威原始 Mohr-Tranebjaerg 综合征（MTS; 304700）家族，Tranebjaerg 等人进行了研究（1995），金等人（1996）证明受影响的雄性在 DDP 基因的外显子 1 中携带 1 bp 缺失（151delT; 300356.0001）。

特兰布贾格等人（2000）报道了一名患有耳聋和肌张力障碍的 11 岁荷兰男孩的 DDP 基因首次突变。之前报道的突变都是移码/无义突变或整个基因的缺失，作为包含 BTK 基因的更大缺失的一部分。在本例中，错义突变（C66W）导致了同样严重的临床表现。

特兰布贾格等人（1997）证明了一名男性 DDP 基因中存在无义突变（E24X; 300356.0003），该男性最初被认为患有一种称为詹森综合征的独特疾病。该患者的侄子被发现具有相同的无义突变，该疾病被认为与 MTS 相同（Tranebjaerg 等，2001）。

霍夫曼等人（2002）将携带 C66W 突变的人 TIMM8A 转染到酵母细胞中，并确定该突变不会影响 TIMM8A 在线粒体膜间隙内的表达。然而，该突变确实产生了一种失活的蛋白质，当与其伴侣 TIMM13 共表达时，该蛋白质无法支持线粒体输入蛋白质。 Hofmann 等人利用体外翻译和重组人 TIMM8A 的结合、交联和生化研究（2002）发现 C66W 突变通过 cys（4）锌结合基序损害了 Zn（2+）的结合。结果，突变蛋白被错误折叠并失去了与 TIMM13 组装成异六聚体 70-kD 复合物的能力。突变蛋白也不稳定，并且容易受到增强的蛋白水解降解的影响。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A，1-BP DEL，151T

在患有 Mohr-Tranebjaerg 综合征（MTS; 304700）的挪威原始家族中，Jin 等人（1996）证明受影响的雄性在外显子 1（151delT）中携带 1 bp 缺失。随后的移码导致在密码子 38 处的谷氨酸之后掺入 25 个新氨基酸，然后是多肽终止。

.0002 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A、10-BP DEL、FS61TER

Jin 等人在谱系 K8190 中分离出感音神经性耳聋和肌张力障碍（MTS; 304700）以及精神缺陷的症状（1996）在 DDP 基因的外显子 2 中发现了 10 bp 的缺失。这种突变产生了移码，导致在密码子 48 的甲硫氨酸残基后添加了 12 个新氨基酸，然后是多肽终止。

.0003 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A、GLU24TER

Tranebjaerg 等人在一位来自荷兰原生家庭的 Mohr-Tranebjaerg 综合征（MTS；304700）患者中，被认为患有一种称为 Jensen 综合征的独特疾病（1997）在 TIMM8A 基因的外显子 1 中发现了 G 到 T 的颠换，导致 glu24 到 ter（E24X）的取代。特兰布贾格等人（2001）在患者 21 岁的侄子身上发现了相同的突变。

.0004 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A、CYS66TRP

特兰布贾格等人（2000）在一名患有耳聋和肌张力障碍的 11 岁荷兰男孩中发现了 DDP 基因的从头突变（MTS; 304700）。虽然之前报道的突变都是移码/无义突变或整个基因的缺失，但这是一种错义突变，cys66 突变为 trp（C66W）。这种突变导致了同样严重的临床表现。 2.5岁时被诊断出感音神经性听力障碍；存在轻度智力障碍和正常行为。他在 4 岁时就开始在白天进行如厕训练。虽然 3 岁时神经系统检查正常，但在 5 至 6 岁时，他丧失了绘画、玩木偶和类似任务等技能。从10岁开始，他的姿势变得异常，左手颤抖，系鞋带和皮带越来越困难。

.0005 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A，1-BP DEL，108G

在一个患有 Mohr-Tranebjaerg 综合征（MTS; 304700）的家族中，Swerdlow 和 Wooten（2001）发现受影响的成员删除了 TIMM8A 基因的鸟嘌呤 108，从而在密码子 25 处终止了 97 个氨基酸的蛋白质。与之前报道的不同亲属中，该家族的女性携带者也表现出肌张力障碍，包括斜颈和作家抽筋。 28 岁时，先证者的头部和颈部不自主运动逐渐恶化。存在全身肌张力障碍和右侧胸锁乳突肌明显肥大。右胸锁乳突肌间歇性、不自主的收缩使他的右耳弯曲到肩膀上。肌张力障碍性收缩发作之间的肌张力正常。先证者的母亲从 25 岁时开始就有摇头、慢性肌肉疼痛和作家抽筋的症状。先证者的妹妹在十几岁的时候开始摇头，在二十多岁的时候出现写作痉挛。

.0006 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A、DEL

Jin 等人在患有感音神经性耳聋和肌张力障碍（MTS; 304700）的患者中（1996）在 Xq22 中发现了 21 kb 的缺失，导致整个 TIMM8A 基因缺失。该患者还患有 X 连锁无丙种球蛋白血症，这是由邻近的 BTK 基因（300300）突变引起的。

皮祖蒂等人（2004）报道了一名 24 岁男子在 2 岁时被诊断患有布鲁顿无丙种球蛋白血症和双侧听力损失。后来，他在 15 岁时出现进行性视力丧失，并在 19 岁时因局灶性肌张力障碍而出现进行性书写困难。轻微的临床特征是独特的，因为肌张力障碍出现在晚年，并且是任务特异性的，而且他只有轻度认知障碍。分子分析检测到DDP1基因完全缺失和BTK基因部分缺失。皮祖蒂等人（2004）表明，与截短的 DDP1 肽相比，DDP1 蛋白的完全缺失可能对线粒体多蛋白复合物产生不太显着的影响，这可能会破坏多蛋白复合物并导致更严重的临床表现。

.0007 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A、ARG80TER

Ujike 等人在患有 Mohr-Tranebjaerg 综合征（MTS；304700）的日本家庭成员中进行了研究（2001）在 TIMM8A 基因中发现了一个无义突变，即 arg80-to-ter，导致蛋白质被截短为 79 个氨基酸。作者指出，这种截短的蛋白质比其他突变中报道的更长，并推测较长的氨基酸序列可能与该日本家族较轻的临床症状和较慢的进展有关。

.0008 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A、IVS1、A-C、-23

Ezquerra 等人在患有 Mohr-Tranebjaerg 综合征（MTS; 304700）的西班牙家庭的 2 名受影响成员中（2005）鉴定了 TIMM8A 基因内含子 1 的 -23 位处的 A-C 颠换，参考外显子 2 的第一个核苷酸（IVS1-23A-C）。预计该突变会导致剪接缺陷。其中一名患者于 4 岁时发病，出现完全听力丧失、严重全身性肌张力障碍和视力丧失，而另一名患者于 11 岁时发病，出现轻度听力丧失、轻度局灶性肌张力障碍和行为障碍。患者的情况是这样的：母亲和阿姨的突变是杂合的。在 90 名对照个体中未发现该突变。

.0009 MOHR-TRANEBJAERG 综合征
TIMM8A，1-BP DEL，127T

在 2 名患有 Mohr-Tranebjaerg 综合征（MTS；304700）的西班牙兄弟中，Aguirre 等人（2006）在 TIMM8A 基因中发现了 1 bp 缺失（127delT），导致第 64 号残基发生移码和过早终止密码子。他们未受影响的母亲是该突变的杂合子。