锌指和同源域蛋白 2； ZHX2

α-FETO蛋白质调节器1，小鼠，同系物； AFR1
AFP 调节器 1，小鼠，同源物
AFP 调节器，小鼠，同源物；RAF
KIAA0854

HGNC 批准的基因符号：ZHX2

细胞遗传学位置：8q24.13 基因组坐标（GRCh38）：8:122,780,379-122,974,510（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998） 克隆了 ZHX2，他们将其命名为 KIAA0854。推导的 837 个氨基酸的蛋白质与小鼠 Zhx1（604764） 具有约 40% 的同一性。 RT-PCR ELISA 检测到所有检查组织中的表达，其中卵巢中水平最高，其次是肺、心脏、肾、脑和肝脏。在胰腺、脾脏、睾丸和骨骼肌中检测到中间表达。

川田等人（2003）克隆了大鼠ZHX2，并通过数据库分析鉴定了人类ZHX2。推导的人类蛋白质的计算分子量为 92 kD。它包含 2 个 C2H2 型锌指基序和 5 个同源结构域（HD），在 HD1 和 HD2 之间具有独特的富含脯氨酸的区域。 Northern 印迹分析检测到在所有检查的组织中以不同水平表达的 4.4-kb 转录物。

川田等人（2003）克隆了老鼠Zhx2。小鼠和人类 ZHX2 蛋白具有 87% 的氨基酸一致性。 Northern印迹分析检测到所有小鼠组织中的Zhx2表达。

▼ 基因功能

通过酵母 2-杂交分析和体外 Pull-down 测定，Kawata 等人（2003） 证明了 ZHX1 和 ZHX2 之间的直接相互作用。 ZHX2 还可以在体内和体外形成同二聚体。两种相互作用都需要 HD1 周围的广泛区域。 ZHX2 还与 NFYA（189903） 的激活结构域相互作用，并且这种相互作用需要 ZHX2 的 HD1 和 HD2 区域。免疫沉淀分析检测到人胚胎肾细胞中 ZHX2 和 NFYA 之间的内源性相互作用。此外，ZHX2 能够抑制由 CDC25C（157680） 启动子驱动的报告基因活性，该启动子包含 3 个 NFY 结合序列。

张等人使用全基因组体外表达策略来鉴定羟基化时结合 VHL（608537） 的蛋白质（2018） 将 ZHX2 确定为 VHL 目标。 ZHX2 的羟基化使 VHL 能够调节其蛋白质稳定性。来自具有 VHL 功能丧失突变的透明细胞肾细胞癌（ccRCC） 患者的肿瘤细胞通常具有增加的 ZHX2 丰度和核定位。 ZHX2 的消耗抑制了 VHL 缺陷的 ccRCC 细胞的体外和体内生长。整合染色质免疫沉淀测序和微阵列分析表明 ZHX2 促进 NF-kappa-B（参见 164011）激活。

▼ 基因结构

佩林切里等人（2005）确定小鼠Zhx2基因包含4个外显子，整个编码区位于外显子3内。他们指出人类ZHX2基因具有相同的结构。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Kawata 等人（2003） 将 ZHX2 基因定位到距 ZHX1 基因 396 kb 的染色体 8q。这2个基因以相反的方向转录。

通过基因组序列分析，Perincheri 等人（2005） 将小鼠 Zhx2 基因对应到染色体 15 的一个区域，该区域显示出与人类染色体 8q 的同线性同源性。在小鼠中，Zhx1 和 Zhx2 基因相距约 300 kb。

▼ 动物模型

沃格特等人（1987） 在 老鼠 中确定了称为 raf 的交易基因座。对不同raf基因型小鼠胚胎聚集嵌合体肝脏中甲胎蛋白（AFP；104150）表达的分析表明，raf基因座的产物表达为肝细胞自主功能，反式作用以调节Afp水平mRNA。

AFP 和 H19（103280） 基因在哺乳动物胎儿肝脏中高水平转录，但在出生后迅速受到抑制。然而，BALB/cJ 小鼠表现出 Afp 和 H19 表达持续遗传到成年期。成人血清 Afp 的增加主要是由于肝脏中 Afp 的高表达，并且该性状作为单个常染色体显性基因座遗传，称为 Afr1 或 Raf。通过高分辨率测绘，Perincheri 等人（2005） 在染色体 15 的 Afr1 间隔内鉴定出 Zhx2 基因。他们确定 BALB/cJ 小鼠中 Afp 和 H19 的持续表达是由于在 Zhx2 基因的第一个内含子中插入了鼠内源性逆转录病毒，这导致主要是表达不再编码功能性转录抑制子的异常转录物。 Zhx2 转基因的肝脏特异性过度表达恢复了 BALB/cJ 背景下野生型 H19 的抑制。