与不规则红色纤维相关的肌阵挛性癫痫; MERRF

MERRF综合症

▼ 正文

该综合征代表一种表型，可由 1 个以上线粒体基因突变产生，例如 MTTK（590060）、MTTL1（590050）、MTTH（590040）、MTTS1（590080））、MTTS2（590085）、MTTF（590070）。 MERRF 综合征的特征也与 MTND5 基因突变有关（516005）。

▼ 临床特征

福原等人（1980）提供了与参差不齐的红色纤维相关的肌阵挛性癫痫（MERRF）的早期报告。有关详细的临床特征，请参阅分子遗传学

▼ 遗传

罗辛等人（1985）描述了一个大家庭，其中许多成员表现出这种异常组合，缩写为 MERRF 综合征。可以排除常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。表达的变异性和遗传的变异特征与线粒体DNA的突变一致。临床谱被认为与突变型和野生型 mtDNA 的比例模型兼容。丙酮酸或丙酮酸和乳酸的血清水平升高。

尽管遗传缺陷是通过母系遗传的，但临床表型在一个家系内差异很大，这与线粒体 DNA 的异质性群体一致，其中一些是野生型，另一些是突变型。在骨骼肌中，生化缺陷通常是节段性的（Matsuoka 等，1991），表明突变型和野生型 mtDNA 在肌肉细胞内的非随机分布。

▼ 分子遗传学

Shoffner 等人首先证明了线粒体 DNA 的特定突变（1990）（MTTK，590060.0001）。 80% 至 90% 的 MERRF 病例是由 8344 位核苷酸的 A 到 G 突变引起的（Shoffner 和 Wallace，1992）。从生化角度来看，该突变在呼吸链的酶复合物中产生多种缺陷，最突出的是细胞色素c氧化酶（COX）（复合物IV）中的NADH-CoQ还原酶（复合物I），这与所有mtDNA编码的转录缺陷一致基因（Wallace 等，1988；Bindoff 等，1991）。乔敏等人（1991）表明，将携带突变的 mtDNA 转移到缺乏自身线粒体 DNA 的人类细胞系中，会导致受体细胞中线粒体严重缺陷，与核背景无关，这意味着 tRNA 突变本身足以引起疾病。

霍姆等人（1993）报道了一名女性颈部和肩部患有多发性对称性脂肪瘤（MSL；参见 151800），这与 MTTK 基因（590060.0001）中的异质性 c.8344A-G 突变有关。她的儿子也携带这种突变，患有 MERRF 综合征；母亲没有 MERRF 综合征的迹象。在该女性培养的皮肤成纤维细胞、淋巴细胞、正常脂肪组织和肌肉中，突变 mtDNA 的比例在 62% 到 80% 之间，而脂肪瘤中突变 mtDNA 的比例在 90% 到 94% 之间。脂肪瘤的超微结构检查显示一些脂肪细胞中存在大量线粒体和电子致密内含物。霍姆等人（1993）得出结论，突变可能直接或间接扰乱脂肪细胞的成熟过程，增加脂肪瘤形成的风险。

Zeviani 等人在患有母系遗传综合征的 3 代撒丁岛家族的几位受影响成员中，以 MERRF 和 MELAS 为特征（540000）（1993）发现了 MTTK 基因的突变（590060.0002）。肌肉中突变线粒体DNA的相对数量与临床表现的严重程度相关。临床特征包括肌阵挛性癫痫、神经性耳聋、共济失调和中风样发作。

Nakamura 等人在患有 MERFF/MELAS 重叠综合征的母女中（1995）发现了 MTTS1 基因的异质突变（590080.0001）。他们研究中的先证者是一名智力迟钝的 26 岁女性，她从 15 岁起就开始癫痫发作。 20 岁时，出现了 MERRF 综合征的明显症状，包括肌阵挛发作、全身强直阵挛发作和阵发性听力障碍。她还表现出精神恶化、肌肉萎缩无力、躯干共济失调。血液和脑脊液中的乳酸水平均升高。脑部CT扫描显示脑萎缩，双侧基底节钙化。肌肉活检显示许多参差不齐的红色纤维和带有同心嵴的异常线粒体。母亲是一位 55 岁女性，从 37 岁起就出现手臂肌阵挛和全身性癫痫发作。 47岁时，她患有中度痴呆症。肌肉无力和共济失调不明显。脑CT扫描显示基底节钙化和双侧枕叶萎缩。 55岁时，她在一次全身性癫痫发作后失明，此后卧床不起并患有严重的痴呆症。表型表明与 MELAS 综合征一致的中风样发作。

梅隆等人（2004）报道了一名20岁男性突然出现偏头痛和呕吐，随后出现左侧偏瘫和侧向同向偏盲。还发生了癫痫发作。临床表现与MELAS综合征一致。 25 岁时，他出现肌阵挛和共济失调，表明进展为 MERRF 综合征。他的母亲也出现过类似的中风症状，并于 36 岁时去世。先证者的肌肉活检显示线粒体增殖异常和 COX 阴性纤维。遗传分析发现 MTTH 基因（590040.0003）存在异质突变。

曼库索等人（2004）报道了一名患有 MERRF 综合征的意大利妇女，她在 11 岁时经历了惊恐发作。二十多岁的时候，她出现了偏头痛和进行性肢体肌阵挛。三十多岁时，她出现运动不耐受、失去平衡和记忆问题，后来出现双侧感音神经性听力损失和轻度认知缺陷。其他特征包括身材矮小、高弓足、共济失调和轻度眼肌麻痹。骨骼肌活检显示多条 COX 阴性纤维和参差不齐的红色纤维。遗传分析发现 MTTF 基因（590070.0002）存在异质突变。

布莱克利等人（2009）报道了一名女性在 27 岁时出现肌阵挛性抽搐和全身性癫痫发作，在 37 岁时出现急性双侧感音神经性听力损失，在 39 岁时接受双侧白内障手术，并在 47 岁时表现出进行性失去平衡和手臂无力。 49 岁时出现一些视网膜色素变化、构音障碍、近端肌无力和小脑性共济失调。骨骼肌活检显示 COX 缺乏和参差不齐的红色纤维，与线粒体积累一致。遗传分析发现 MTTP 基因（590075.0003）存在异质突变。该突变与单个肌纤维中的细胞色素c氧化酶活性分离。