肌球蛋白，轻链 2，调节，心脏，慢； MYL2

MLC2
肌球蛋白调节轻链
肌球蛋白 RLC
肌球蛋白，轻链，调节心室

HGNC 批准的基因符号：MYL2

细胞遗传学位置：12q24.11 基因组坐标（GRCh38）：12:110,910,845-110,921,449（来自 NCBI）

▼ 说明

肌肉肌球蛋白的 2 对轻链称为必需轻链（ELC）和调节轻链（RLC）。轻链稳定肌球蛋白头部的长 α 螺旋颈。肌球蛋白轻链 2（MYL2）是调节平滑肌、骨骼肌和心肌中肌球蛋白 ATP 酶活性的重要蛋白质。在患有瓣膜狭窄的心脏病患者的肥厚心肌中观察到心室 MYL2 增加（Poetter 等人，1996 年总结；Macera 等人，1992 年；Weterman 等人，2013 年总结）。

▼ 克隆与表达

利贝拉等人（1989）从心室 cDNA 文库克隆了全长 MYL2，他们将其称为 HVLC2。推导的蛋白质含有165个氨基酸。

Wadgaonkar 等人使用大鼠 Myl2 筛选心室 Poly（A） RNA（1993）克隆人类 MYL2。推导的 166 个氨基酸蛋白与大鼠 Myl2 具有 96% 的同源性。两种蛋白均含有 2 个 N 端假定的磷酸化位点、一个具有中央钙结合区的 EF 手结构域和一个假定的 C 端肌球蛋白重链（MHC；参见 160710）结合结构域。它们与哺乳动物或鸟类骨骼和平滑肌肌球蛋白轻链明显不同，特别是在 C 末端结构域。

▼ 测绘

Macera 等人使用人类 MYL2 的克隆 cDNA（1992）通过对人类/啮齿类体细胞杂交体 DNA 进行 Southern 印迹分析，将 MYL2 基因定位到染色体 12。通过原位杂交，他们将该基因定位到12q23-q24.3。

Flavigny 等人在一个因 MYL2 基因（CMH10; 608758）突变而患有肥厚型心肌病的大家族中（1998）使用6个微卫星标记进行单倍型分析，并将包含该基因的区间细化至D12S84和D12S354之间的6-cM区域。

▼ 基因功能

瓦德冈卡等人（1993）证明重组人心室 MYL2 与 MHC 特异性结合。重组 MYL2 与源自心肌和骨骼肌的完整分离肌原纤维中的天然 MYL2 进行交换。荧光标记的 MYL2 对 A 带进行染色，其中 A 带边缘的染色最强。 I 或 Z 带均未染色。结构域分析表明，20 个氨基酸的中央保守结构域可识别 MHC。

在人类、老鼠和兔子的心脏组织中，戴维斯等人（2001）确定了磷酸化肌球蛋白 RLC 从高（心外膜）到低（心内膜）水平的空间梯度，该梯度与肌球蛋白轻链激酶 2（MYLK2; 606566）的水平相关。单根慢肌纤维的力学研究表明，RLC 磷酸化的空间梯度增加了张力，降低了心外膜纤维的拉伸激活反应，并在心内膜中产生了相反的效果。

▼ 分子遗传学

肥厚型心肌病 10

波特等人（1996）分析了 399 名不相关的肥厚型心肌病先证者的 MYL2 基因（参见 CMH10, 608758），并鉴定了 4 名先证者（160781.0001-160781.0003）中 3 种不同错义突变的杂合性，其中 3 名先证者有异常的中左心室增厚关于超声心动图。波特等人（1996）也在 CMH 患者中发现了 MYL3 基因（160790）的杂合错义突变（参见 CMH8, 608751），其中一些患者表现出类似的中左心室肥厚。

弗拉维尼等人（1998）对来自 CMH 无关家族的 42 名先证者进行了 MYL2 基因突变筛查，并在 3 名先证者中鉴定了 2 个新突变：R58Q（160781.0004）和 P18L（160781.0005）。随后在所有受影响的家庭成员中都发现了这些突变，这些成员在形态上被分类为 Maron 1、2 或 3 型；没有一个具有 Poetter 等人描述的 CMH 变异形式（1996）。

斯泽斯纳等人（2001）研究了 MYL2 基因中的 5 个突变对 Ca（2+）结合和磷酸化的影响，发现这两个过程都受到所有突变的显着影响。例如，与野生型相比，E22K突变导致钙结合减少17倍，而R58Q突变体根本不结合Ca（2+）。 Ca（2+）与R58Q 突变体的结合在磷酸化后恢复，而E22K 突变体不能被磷酸化。此外，磷酸化R58Q的α-螺旋含量随着Ca（2+）结合而大大增加。

卡巴耶娃等人（2002）分析了 186 名无关的 CMH 个体的 MYL2 和 MYL3 基因，并鉴定了 MYL2 中的 2 个错义突变：E22K 和 R58Q。前者与更良性的表型相关，而后者与更严重的不对称间隔肥厚性心肌病相关。

格雷等人（2005）工程化胚胎干细胞系以表达野生型或 R58Q（160781.0004）突变体 MYL2，其在胚状体内分化为心肌细胞。免疫荧光研究表明，突变的 MYL2 显着阻止了肌原纤维形成，表达突变 MYL2 的心肌细胞显示出抑制自发 Ca（2+）尖峰并减少 MEF2C（600662）转入细胞核的能力，这是一种 Ca（2+）依赖性过程。在突变细胞中表达组成型活性 CAMK2A（114078）或离子霉素处理可恢复 MEF2C 易位至细胞核中，编码肌节蛋白的 mRNA 表达可部分挽救胚胎体的收缩活性。格雷等人（2005）的结论是，突变成心细胞中 Ca（2+）稳态的改变会影响心肌细胞分化的转录程序，导致肌原纤维生成和收缩性缺陷。

婴儿发病的肌原纤维肌病 12 伴心肌病

Weterman 等人在来自 5 个无亲属关系的荷兰家庭的 11 名婴儿和来自意大利家庭的 2 名患有婴儿期肌原纤维肌病 - 12 伴有心肌病（MFM12; 619424）的兄弟姐妹中进行了研究（2013）鉴定了 MYL2 基因（160781.0006-160781.0008）中的纯合或复合杂合突变，该突变与家族中的疾病分离。这些突变（1 个剪接位点和 2 个移码）均发生在基因的最后一个外显子中，预计会导致 C 末端截短的蛋白质的产生。这些突变是通过纯合性作图和候选基因测序或全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序进行了确认。所有患者均在 6 个月大时死于心力衰竭。携带者父母不受影响。对荷兰患者的患者组织进行的分析显示，不存在全长 MYL2 蛋白，并且 C 末端尾部发生改变的突变蛋白的表达降低。作者假设存在部分功能丧失效应。巴特等人此前曾报道过其中三个家庭（1998）。单倍型分析表明荷兰突变（160781.0006）具有创始人效应。

Manivannan 等人在一名由近亲父母出生的患有 MFM12 的男婴中（2020）在 MYL2 基因（160781.0009）的最后一个外显子中发现了纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。携带者父母在临床上没有受到影响；先证者的另外 3 名同胞在婴儿期死于类似的疾病。与对照组相比，先证者的心肌组织显示 MYL2 蛋白水平降低，但 mRNA 水平相似。体外细胞研究表明，突变型 MYL2 变体被蛋白酶体机制降解，表明突变蛋白的不稳定性。该突变的表达未能挽救 Myl2 缺失果蝇的发育致死和心肌缺陷，这与功能丧失效应一致。

▼ 动物模型

Szczesna-Cordary 等人创建了过度表达人类 MYL2 并具有 glu22-to-lys 突变（E22K；160781.0002）的转基因小鼠（2005）概括了家族性肥厚型心肌病表型。转基因小鼠表现出增大的室间隔和乳头肌，但通过超声心动图或判断心脏重量与体重的比率未发现心脏肥大。 E22K 突变增加了肌原纤维 ATP 酶的钙敏感性和突变心肌的稳态力发展。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 心肌病，家族性肥厚型，10
MYL2、ALA13THR

Poetter 等人在一名患有肥厚型心肌病（CMH10; 608758）的患者中，超声心动图显示异常的中左心室增厚（1996）鉴定了 MYL2 基因产物中进化保守残基处的 ala13 至 thr（A13T）取代的杂合性。作者指出，对其他家族成员的初步调查表明，与 A13T 相关的心脏病中的表达存在变异且外显率降低。在 378 个对照染色体或来自不同种族背景的 CMH 患者的 790 个染色体中未发现该突变。

Li 等人发现，一名 73 岁男性因严重主动脉瓣狭窄而出现轻度左心室肥厚，在接受瓣膜置换术和单支冠状动脉搭桥手术后症状得到缓解（2017）鉴定了 MYL2 基因中 A13T 变体的杂合性。作者指出，无法对该患者做出明确的 CMH 诊断。他的儿子和女儿除 TTN（188840）和 ALPK3（617608）基因致病性变异外，均为 A13T 变异杂合子，表现出严重的 CMH 表型，伴有左心室流出道梗阻（见 618052）。

.0002 心肌病，家族性肥厚性，10
MYL2、GLU22LYS

Poetter 等人在 2 名受影响的兄弟和来自 2 个不相关家庭的肥厚型心肌病（CMH10; 608758）的不相关个体中，超声心动图显示异常的中左心室增厚（1996）鉴定了 MYL2 基因产物中进化保守残基处 glu22-to-lys（E22K）取代的杂合性。在 378 个对照染色体或来自不同种族背景的 CMH 患者的 790 个染色体中未发现该突变。

卡巴耶娃等人（2002）在一个患有轻度至中度 CMH10 家族的 7 名成员（4 名受影响者和 3 名具有“不确定”表型）中发现了 E22K 突变，该突变是由 MYL2 基因中的杂合 64G-A 转变引起的间隔肥厚，临床表现迟发，病程和预后呈良性。

.0003 家族性肥厚型心肌病，10
MYL2，PRO94ARG

Poetter 等人在患有肥厚性心肌病（CMH10; 608758）的个体中（1996）鉴定了 MYL2 基因产物中进化保守残基处的 pro94 到 arg（P94R）取代的杂合性。在 378 个对照染色体或来自不同种族背景的 CMH 患者的 790 个染色体中未发现该突变。

.0004 心肌病，家族性肥厚型，10
MYL2，ARG58GLN

Flavigny 等人在患有家族性肥厚型心肌病 10（CMH10；608758）的 2 个家庭的受影响成员中（1998）鉴定了 MYL2 基因外显子 4 中的 173G-A 转变，导致 arg58 到 gln（R58Q）取代。受影响的个体在形态学上被分类为 Maron 1 型或 3 型，并且突变与两个家族中的肥大表型分离。

Kabaeva 等人在患有不对称室间隔肥厚型心肌病的患者中（2002）鉴定了 R58Q 突变的杂合性。该患者在 7 岁时首次被诊断出患有非梗阻性心肌肥厚，并在 25 岁时观察到室性心动过速退化为心室颤动后接受了心脏复律除颤器的植入。她反复发作室上性心动过速，超声心动图显示室间隔不对称肥大。她的姐姐患有不对称梗阻性心肌肥厚，在21岁时突然去世，而她的父亲则在年轻时意外去世，尸检时发现患有心肌肥厚，但无法获得DNA。先证者的母亲没有发现这种突变，她的心脏检查结果正常。

.0005 心肌病，家族性肥厚型，10
MYL2、PHE18LEU

Flavigny 等人在分离肥厚型心肌病 10（CMH10; 608758）的家族受影响成员中（1998）在 MYL2 基因的外显子 2 中发现了 52T-C 转变，导致 phe18 到 leu（F18L）的取代。受影响的个体在形态学上被分类为 Maron 1 型、2 型或 3 型。

.0006 肌病，肌纤维，12 ，婴儿期发病，伴有心肌病
MYL2、IVS6AS、G-C、-1

Weterman 等人在来自 8 个不相关的荷兰家庭的 11 名患有婴儿期肌原纤维肌病 - 12 合并心肌病（MFM12; 619424）的患者中进行了研究（2013）在 MYL2 基因的最后一个受体剪接位点鉴定出纯合的 G 到 C 颠换（c.403-1G-C）。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。父母是未受影响的突变携带者。对患者组织的 RT-PCR 分析证实，该突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并导致 C 末端发生移码和提前终止。患者骨骼肌组织的免疫组织化学染色和蛋白质印迹分析显示，不存在全长 MYL2 蛋白，并且 C 末端尾部改变的突变蛋白表达降低。作者假设存在部分功能丧失效应。巴特等人此前曾报道过其中三个家庭（1998）。单倍型分析与创始人效应一致。

.0007 肌病，肌纤维，12 ，婴儿发病，伴有心肌病
MYL2，1-BP DEL，431C

Weterman 等人在 2 名患有婴儿期肌原纤维肌病并伴有心肌病（MFM12; 619424）的意大利兄弟中进行了研究（2013）鉴定了影响 MYL2 基因最后一个外显子中相邻核苷酸的复合杂合移码突变：c.431delC，导致 Pro144LeufsTer2，和 c.432delT（160781.0008），导致 Asp145ThrfsTer2。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。尚未对这些变体进行功能研究，但预计它们会导致 C 末端截短蛋白质的产生。

.0008 肌病，肌纤维，12 ，婴儿期发病，伴有心肌病
MYL2，1-BP DEL，432T

讨论 MYL2 基因中的 1-bp 缺失（c.432delT），导致移码和提前终止（Asp145ThrfsTer2），该现象在 2 名患有婴儿型肌原纤维肌病并伴有心肌病的同胞中以复合杂合状态被发现（ MFM12；619424），作者：Weterman 等人（2013），参见 160781.0007。

.0009 肌病，肌纤维，12 ，婴儿发病，伴有心肌病
MYL2、2-BP DEL、431CT

Manivannan 等人在一名近亲父母出生的患有婴儿期肌原纤维肌病 12 伴心肌病（MFM12; 619424）的男婴中进行了研究（2020）在 MYL2 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 2-bp 缺失（c.431_432delCT, NM_000432.3），预计会导致移码和终止（Pro144ArgfsTer57），并将阅读框延伸到 3 素 UTR ，导致 C 末端添加 36 个氨基酸。预计该突变会破坏 C 末端的 EF-hand 结构域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。携带者父母在临床上不受影响。与对照组相比，先证者的心肌组织显示 MYL2 蛋白水平降低，但 mRNA 水平相似。体外细胞研究表明，突变型 MYL2 变体被蛋白酶体机制降解，表明突变蛋白的不稳定性。该突变的表达未能挽救 Myl2 缺失果蝇的发育致死和心肌缺陷，这与功能丧失效应一致。家族史显示先证者的另外 3 名同胞患有类似疾病，导致婴儿期因心力衰竭死亡。