PIEZO 型机械敏感离子通道组件 2; PIEZO2

序列相似性家族38，成员B； FAM38B

HGNC 批准的基因符号：PIEZO2

细胞遗传学位置：18p11.22-p11.21 基因组坐标（GRCh38）：18:10,670,247-11,149,569（来自 NCBI）

▼ 说明

Piezos 是在不同物种中保守的大型跨膜蛋白，均具有 24 至 36 个预测的跨膜结构域。 “压电”源自希腊语“piesi”意思是“压力”。 PIEZO2 蛋白在快速适应体感神经元机械激活（MA）电流方面发挥作用（Coste 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

科斯特等人（2010）从背根神经节（DRG）神经元克隆全长 Piezo2。人 PIEZO2 包含 2,521 个氨基酸，并包括 31 个跨膜结构域。成年小鼠组织的定量 PCR 检测到 Piezo2 在肺、膀胱和结肠中表达最强，在胃、小肠、皮肤和肾脏中表达较弱。在背根神经节感觉神经元中检测到丰富的表达，表明在体感机械转导中的潜在作用。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

王等人（2019）描述了小鼠 Piezo2 的冷冻电镜结构，它是一种 3 叶片、螺旋桨状三聚体，包含 114 个跨膜螺旋（每个原聚体 38 个）。跨膜螺旋 1 至 36（TM1-TM36）折叠成 9 个串联单元，每个单元有 4 个跨膜螺旋，形成不寻常的非平面叶片。 3片叶片共同弯曲成直径28纳米、深度10纳米的纳米圆顶，中心嵌入细胞外帽状结构，9纳米长的细胞内梁连接到中心孔。 TM38 和 C 端结构域被锚结构域和 TM37 包围，并用跨膜和细胞质收缩位点包围中心孔。 Piezo2 与其同源物 Piezo1（611184）之间的结构比较表明，跨膜收缩位点可能充当由帽结构域控制的跨膜门。

▼ 测绘

Hartz（2010）根据 PIEZO2 序列（GenBank AK026797）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 PIEZO2 基因对应到染色体 18p11.22。

▼ 基因功能

科斯特等人（2010）观察到用 Piezo2 和基因编码 GFP 转染的小鼠 Neuro2A 和 HEK293T 细胞显示出大的 MA 电流。候选基因的表达谱分析和 RNA 干扰敲除还确定了 Neuro2A 细胞中 MA 电流需要 Piezo1（611184）。小鼠 Piezo1 或 Piezo2 的过度表达诱导了 2 个动力学上不同的 MA 电流。背根神经节神经元中 Piezo2 的敲低特别减少了快速适应的 MA 电流。表达 Piezo2 的细胞中的 MA 电流-电压关系在 -80 和 +80 mV 之间呈线性，E（rev）为 +6.3 +/- 0.4 mV（n = 3 个细胞）和 +8.7 +/- 1.5 mV（ n = 7 个细胞）分别在 Neuro2A 和 HEK293T 细胞中。科斯特等人（2010）发现 Piezo2 依赖性电流被 N-甲基-D-葡萄糖胺（NMDG）抑制，表明非选择性阳离子电导。科斯特等人（2010）提出压电是 MA 阳离子通道的组成部分。

吴等人（2014）表明默克尔细胞在体外产生触摸感应电流。 PIEZO2 是一种机械激活的阳离子通道，在默克尔细胞中表达。作者对皮肤中缺乏 Piezo2 的小鼠进行了改造，但感觉神经元中没有，并表明默克尔细胞的机械敏感性完全依赖于 Piezo2。在这些小鼠中，默克尔细胞-神经突复合物介导的体内缓慢适应反应表现出静态放电率降低，此外，小鼠对轻柔触摸的行为反应适度降低。吴等人（2014）得出结论，他们的结果表明 PIEZO2 是默克尔细胞机械转导通道，并提供了 PIEZO 通道在哺乳动物机械感觉中具有生理作用的第一线证据。此外，他们的数据提供了双受体位点模型的证据，其中默克尔细胞和神经传入神经一起充当机械传感器。 2-受体系统可以为这种机械感受器复合体提供调节机制，以实现对给定机械刺激的高度复杂的响应。

马克西莫维奇等人（2014）孤立研究了小鼠默克尔细胞功能，发现默克尔细胞显示出通过 Piezo2 介导的快速、触摸诱发的机械转导电流。完整皮肤的光遗传学方法表明，默克尔细胞对于触觉传入的持续动作电位放电是必要且充分的。缺乏默克尔细胞的触摸穹顶传入的记录表明，默克尔细胞赋予对动态刺激的高频响应并实现持续放电。马克西莫维奇等人（2014）表明这些数据首次直接证明了表皮细胞和感觉神经元之间的功能性、兴奋性联系。他们进一步得出结论，这些发现表明默克尔细胞主动调节机械感觉反应以促进高时空敏锐度。此外，他们的结果表明默克尔细胞-神经突复合体中存在分工：默克尔细胞发出静态刺激信号，例如压力，而感觉传入则传导动态刺激，例如移动光栅。因此，默克尔细胞-神经突复合体是一种独特的感觉结构，由两种不同的受体细胞类型组成，专门用于区分触觉的不同元素。

拉纳德等人（2014）表明，成年感觉神经元和默克尔细胞中都缺乏 Piezo2 的小鼠表现出触觉的严重丧失。作者将 Piezo2 精确定位到广泛的低阈值机械感受器的外周末端，这些感受器同时支配有毛和无毛的皮肤。 Piezo2 条件敲除小鼠的背根神经节神经元培养物中不存在最快速适应的机械激活电流，离体皮肤神经制备研究表明，低阈值机械感受器的机械敏感性强烈依赖于 Piezo2。这种细胞表型与前所未有的行为表型相关：在多种行为测定中，轻触觉几乎完全缺乏，而不影响其他体感功能。拉纳德等人（2014）得出的结论是，在体外表现出快速适应、机械激活电流的单个离子通道是导致涉及无害触觉的大多数低阈值机械感受器亚型的机械敏感性的原因。作者发现触觉和痛觉是可分离的，这表明其他机械激活的离子通道必须解释有害（痛苦）的机械感觉。

野野村等人（2017）表明机械激活离子通道 Piezo2 的整体和感觉神经元特异性消融会导致新生小鼠呼吸窘迫和死亡。 Piezo2+ 迷走神经感觉神经元的光遗传学激活导致成年小鼠呼吸暂停。此外，成年小鼠感觉神经元中 Piezo2 的诱导消融会导致神经元对肺膨胀的反应减弱、Hering-Breuer 机械感受反射受损以及正常条件下潮气量增加。这些表型在结状神经节中缺乏 Piezo2 的小鼠中重现。野野村等人（2017）得出的结论是，Piezo2 是一种气道拉伸传感器，并且 Piezo2 介导的各种气道支配的感觉神经元内的机械转导对于在出生时建立有效的呼吸和维持成人的正常呼吸至关重要。

在小鼠中，Feng 等人（2018）发现老化和干燥皮肤中的异感（机械性瘙痒）与默克尔细胞（皮肤中的触觉感受器）的丧失有关。对皮肤中默克尔细胞和相关机械敏感 Piezo2 通道进行有针对性的基因删除足以产生异动。默克尔细胞的化学遗传学激活可防止干性皮肤的异复制。

曾等人（2018）发现机械激活的离子通道 PIEZO1 和 PIEZO2 一起是压力感受所必需的。小鼠结节和岩骨感觉神经节中 Piezo1 和 Piezo2 的基因消融消除了药物诱导的压力反射和主动脉降压神经活动。缺乏 Piezos 的自由活动、有意识的动物具有不稳定的高血压和血压变异性增加，这与压力感受器去神经支配的动物和压力感受反射衰竭的人类的表型一致。 Piezo2 阳性感觉传入的光遗传学激活足以启动小鼠的压力反射。曾等人（2018）得出的结论是，他们的研究结果表明 PIEZO1 和 PIEZO2 是对急性血压控制至关重要的压力感受器机械传感器。

▼ 分子遗传学

5 型远端关节弯曲

Coste 等人在一对母亲和儿子以及一名无亲属关系的妇女中发现了与上睑下垂和眼肌麻痹相关的全身性关节弯曲以及限制性肺病（DA5; 108145）（2013）分别鉴定了 PIEZO2 基因中错义突变（I802F; 613629.0001）和框内 3-bp 缺失（613629.0002）的杂合性。功能分析表明，这两种突变都会引起动力学变化，从而导致响应给定机械刺激的通道活性增加，这表明 DA5 是由 PIEZO2 功能获得突变引起的。突变 PIEZO2 cDNA 的过度表达不会对细胞造成组成型活性或毒性，表明观察到的表型可能是由于机械转导缺陷所致。

McMillin 等人在 29 个家庭中的 24 个（83%）诊断为 DA5 的受影响个体中（2014）鉴定了 PIEZO2 基因中的杂合突变（参见例如 613629.0006-613629.0009）。 24 个突变阳性家族中有 10 个（42%）携带相同的重复 3-bp 缺失（Glu2727del; 613629.0002）。注意到具有重叠特征的 3 种综合征（DA5、DA3 和 Marden-Walker 综合征；见下文）都是由 PIEZO2 基因杂合突变引起的，并且某些家族中的患者表现出中间表型，其中包含每种综合征的所谓区别特征McMillin 等人在这 3 种疾病中（2014）提出，它们具有共同的发育机制，并且可能代表相同条件的可变表达性。

3 型远端关节弯曲

McMillin 等人在 12 个戈登综合征（DA3; 114300）家族中的 10 个家族中，5 个已知与远端关节弯曲或先天性挛缩相关的基因突变呈阴性（2014）鉴定了 PIEZO2 的杂合突变：9 个家族携带复发性错义突变 R2686H（613629.0003），1 个先证者有 8 bp 缺失（613629.0005）。

Alisch 等人在一位患有 DA3 的父亲和 2 个儿子中（2017）鉴定了复发性 R2686H 突变的杂合性。作者指出，该家族中受影响的个体表现出轻度智力障碍和精神运动迟缓，表明 DA3 和 Marden-Walker 综合征之间的表型重叠。

在一个患有远端关节弯曲的中国家庭的受影响成员中，Li 等人（2018）鉴定了 PIEZO2 基因错义突变的杂合性（R2718Q; 613629.0017）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。

马登沃克综合症

McMillin 等人在诊断为 Marden-Walker 综合征（MWKS; 248700）的 2 名先证者中，有 1 名（2014）检测到 PIEZO2 基因错义突变的杂合性（R2686C; 613629.0004）。

远端关节弯曲伴本体感觉和触觉受损

在 2 名不相关的远端关节弯曲患者中，本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146），Chesler 等人（2016）鉴定了 PIEZO2 基因中的复合杂合功能丧失突变（613629.0010-613629.0012）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，所有 3 个变体（包括 2 个无义变体和 1 个错义变体）都会产生无功能的蛋白质。研究结果表明，需要 PIEZO2 来转换感觉传入终端的机械力。

3 名同胞，由近亲孟加拉父母所生，拥有 DAIPT、Mahmud 等人（2017）在 PIEZO2 基因中发现了一个纯合无义突变（S903X; 613629.0013）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变将通过消除孔结构域而导致功能完全丧失。

Delle Vedove 等人对来自 3 个无关近亲家庭的 9 名 DAIPT 患者进行了研究（2016）鉴定了 PIEZO2 基因中的纯合功能丧失突变（613629.0014-613629.0016）。这些突变是通过全外显子组测序或纯合性图谱发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。来自另一个家庭的第十位患者具有相似的表型，被发现有 2 个包含 PIEZO2 基因的纯合缺失。戴尔·维多夫等人（2016）的结论是，背根神经节传入神经元中 PIEZO2 的缺失会导致本体感觉紊乱，从而导致肌肉发育和功能异常。

Haliloglu 等人通过对一名患有 DAIPT 的 18 岁男孩进行针对性基因组筛查，该男孩的父母是土耳其近亲所生（2017）鉴定了 PIEZO2 基因中无义突变（R462X; 613629.0018）的纯合性。他的父母是突变杂合子。

▼ 等位基因变异体（18 个选定示例）：

.0001 远端关节炎，5 型
PIEZO2、ILE802PHE

Coste 等人在一对患有与上睑下垂和眼肌麻痹相关的全身关节弯曲以及限制性肺病（DA5；108145）的母子中，他们还表现出双侧前十字韧带缺失（2013）鉴定了 PIEZO2 基因中 c.2404A-T 颠换的杂合性，导致跨膜结构域中的保守残基处 ile802 到 phe（I802F）取代。这种突变发生在母亲身上。转染细胞的功能研究表明，与野生型细胞相比，I802F 突变导致 PIEZO2 依赖性机械激活电流从失活中恢复的速度明显更快，从而使它们对重复刺激更加敏感。

.0002 远端关节炎，5 型
PIEZO2、3-BP DEL、NT8179

Coste 等人在一名患有与上睑下垂和眼肌麻痹以及限制性肺病相关的全身性关节弯曲的女性中（DA5; 108145）（2013）鉴定了 PIEZO2 基因中 3 bp 缺失（c.8179_8181del）的杂合性，导致未知功能的高度保守结构域内单个氨基酸（glu2727del）的框内缺失。转染细胞的功能研究表明，与野生型相比，3 bp 缺失会导致 PIEZO2 依赖性机械激活电流的失活速度减慢，并且从失活中恢复的速度明显更快。

来自 10 个带有 DA5 的家庭的受影响个体，包括 Pallotta 等人最初报告的家庭（2000）和威廉姆斯等人（2007），麦克米林等人（2014）鉴定了 PIEZO2 基因中 Glu2727del 突变的杂合性。在1个家庭中，先证者未受影响的父亲被发现是马赛克缺失，在外周血（11%）、口腔细胞（10%）和唾液（12%）中检测到低水平。

.0003 远端关节炎，3 型
PIEZO2、ARG2686HIS

在来自 9 个患有 3 型远端关节弯曲症（DA3; 114300）家族的受影响个体中，包括 Becker 和 Splitt（2001）最初报道的家族，McMillin 等人（2014）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 52 中 c.8057G-A 转变的杂合性，导致 arg2686 到 his（R2686H）取代。这种突变在每个家族中随疾病分离，在 ESP6500 或 1000 基因组计划数据库中，或在内部数据库的 1,400 多个染色体中不存在。此外，2名先证者被诊断患有5型远端关节弯曲症（DA5；108145），其中1名是Schrander-Stumpel等人描述的荷兰患者（1993），发现R2686H 是杂合的。先证者均未表现出腭裂的 DA3 特征；然而，鉴于 DA3 中腭裂外显率降低，McMillin 等人（2014）提示这2例的正确诊断是DA3而不是DA5。作者还指出，腭裂的存在与 R2686H 显着相关（p 小于 0.0001）。

Alisch 等人在一位患有 DA3 的父亲和 2 个儿子中发现了轻度智力障碍和精神运动迟缓（2017）鉴定了复发性 R2686H 突变的杂合性。

.0004 MARDEN-WALKER 综合征（1 名患者）
压电2，ARG2686CYS

McMillin 等人在患有 Marden-Walker 综合征（MWKS; 248700）的患者中（2014）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 52 中从头 c.8056C-T 转换的杂合性，导致 arg2686 到 cys（R2686C）取代。在 ESP6500 或 1000 个基因组计划数据库中，或在内部数据库的 1,400 多个染色体中均未发现该突变。除了手脚挛缩外，患者还患有腭裂、小颌畸形、上睑下垂、脊柱侧弯、认知迟缓和大脑丹迪-沃克畸形。

.0005 远端关节炎，3 型
PIEZO2、8-BP DEL、NT8238

McMillin 等人在患有 3 型远端关节弯曲（DA3; 114300）的患者中（2014）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 52 中从头 8 bp 缺失（c.8238_8245del8）的杂合性，导致预计会产生立即终止密码子（W2746X）的移码。在 ESP6500 或 1000 个基因组计划数据库中，或在内部数据库的 1,400 多个染色体中均未发现该突变。

.0006 远端关节炎，5 型
PIEZO2，ARG2718LEU

患有 5 型远端关节弯曲症（DA5; 108145）的家族中 3 代以上的 9 名受影响个体，以及患有 DA5 的父子，最初由 Altman 和 Davidson（1939）报告，并由 Friedman 和 Heidenreich（1995）重新研究，麦克米林等人（2014）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 52 中 c.8153G-T 颠换的杂合性，导致 arg2718 至 leu（R2718L）取代。

.0007 远端关节炎，5 型
PIEZO2、ARG2718PRO

McMillin 等人在一名患有 DA5 的男性患者（108145）中，该患者还表现出上睑下垂、眼肌麻痹、脊柱侧凸和肺部疾病（2014）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 52 中从头 c.8153G-C 颠换的杂合性，导致 arg2718 到 pro（R2718P）取代。

.0008 远端关节炎，5 型
PIEZO2、MET712VAL

最初由 Sahni 等人报道的患有 DA5 的母亲和女儿（108145），以及患有 DA5 的母亲、儿子和孙女（2004），麦克米林等人（2014）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 15 中 c.2134A-G 转变的杂合性，导致 met712 到 val（M712V）取代。在孙女的“不相同”的孩子中没有检测到突变。双胞胎，被描述为具有“显着”的特征。手指挛缩，手腕运动、旋前和旋后受限，但只有“小程度”；眼部症状，包括上睑下垂、眼肌麻痹、内斜视和散光。

.0009 远端关节炎，5 型
PIEZO2、SER2739PRO

一对患有 DA5（108145）的父子，最初由 Lai 等人报道（1991），麦克米林等人（2014）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 52 中 c.8215T-C 转变的杂合性，导致 ser2739 到 pro（S2739P）的取代。

.0010 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2、ARG1685TER

在 2 名不相关的远端关节弯曲患者中，本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146），Chesler 等人（2016）鉴定了 PIEZO2 基因中的复合杂合突变。两名患者均携带 c.5053C-T 转变（c.5053C-T，NM_022068.3），导致 1 个等位基因上的 arg1685 至 ter（R1685X）替换。一名患者携带 c.4723C-T 转换，导致第二个等位基因上的 arg1575-to-ter（R1575X; 613629.0011），而另一名患者携带 c.5054G-C 转换，导致 arg1685-to-pro（R1685P；613629.0012）第二个等位基因上高度保守的残基处的取代。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在两个家族中与疾病分离，并且在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现。对患者细胞的分析表明，无义突变导致无义介导的 mRNA 衰减。

.0011 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2，ARG1575TER

讨论 PIEZO2 基因中的 c.4723C-T 转变（c.4723C-T，NM_022068.3），导致 arg1575 到 ter（R1575X）的取代，这是在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的Chesler 等人的远端关节弯曲伴本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146）（2016），参见 613629.0010。

.0012 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2、ARG1685PRO

讨论 PIEZO2 基因中的 c.5054G-C 颠换（c.5054G-C，NM_022068.3），导致 arg1685-to-pro（R1685P）取代，这是在一名患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现的Chesler 等人的远端关节弯曲伴本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146）（2016），参见 613629.0010。

.0013 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2、SER903TER

Mahmud 等人在 3 名同胞中，由近亲孟加拉父母所生，患有远端关节弯曲，本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146）（2017）在 PIEZO2 基因的外显子 18 中发现了纯合的 c.2708C-G 颠换（c.2708C-G，NM_022068.3），导致 ser903 到 ter（S903X）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库或 114 个种族匹配的对照中未发现。预计该突变会消除孔结构域，导致功能完全丧失。

.0014 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2，1-BP DEL，5621T

Delle Vedove 等人在土耳其血统近亲家庭的 3 名成员中发现，该家族患有远端关节弯曲，本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146）（2016）在 PIEZO2 基因的外显子 37 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.5621delT, NM_022068），导致移码和提前终止（Leu1874ArgfsTer5）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 ExAC数据库中未发现该突变（2016年5月2日）。对患者细胞的分析表明，该突变导致无义介导的 mRNA 衰变，并假定功能丧失。

.0015 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2，3-BP DEL/4-BP INS，NT1550

Delle Vedove 等人的 3 名利比亚血统近亲家庭成员患有远端关节弯曲症，本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146）（2016）在 PIEZO2 基因的外显子 13 中发现了纯合 c.1550_1552delGCTinsCGAA 变化（c.1550_1552delGCTinsCGAA, NM_022068），导致移码和提前终止（Ser517ThrfsTer48）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 ExAC数据库中未发现该突变（2016年5月2日）。对患者细胞的分析表明，该突变导致全长转录本的无义介导的 mRNA 衰减，以及导致外显子 13 框内删除的剪接缺陷。这些发现与功能丧失一致。

.0016 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2、11-BP DEL、NT3019

Delle Vedove 等人发现，印度血统近亲家庭的 3 名成员患有远端关节弯曲，本体感觉和触觉受损（DAIPT; 617146）（2016）在 PIEZO2 基因的外显子 20 中发现了一个纯合 11-bp 缺失（c.3019_3029del, NM_022068），导致移码和提前终止（Pro1007LeufsTer3）。该突变是通过纯合性作图和桑格测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。 ExAC数据库中未发现该突变（2016年5月2日）。对患者细胞的分析表明，该突变导致无义介导的 mRNA 衰变，并假定功能丧失。

.0017 远端关节炎，3 型
PIEZO2，ARG2718GLN

在一个中国家庭的受影响成员中，孤立出远端关节弯曲症（DA3；114300），Li等人（2018）鉴定了 PIEZO2 基因外显子 52 中 c.8153G-A 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 arg2718 至 gln（R2718Q）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在公共变异数据库（包括 ExAC、gnomAD、ESP6500、1000 Genomes Project 或 dbSNP）中未发现。李等人（2018）临床诊断该家族的表型为DA1（见108120）。分子模型表明，与同一密码子的其他 2 个突变（613629.0006 和 613629.0007）相比，R2718Q 突变对 PIEZO2 构象的影响较小，从而导致更严重的表型。

.0018 远端关节挛缩，本体感觉和触觉受损
PIEZO2、ARG462TER

Haliloglu 等人通过对一名患有远端关节弯曲且本体感觉和触觉受损的 18 岁男孩（DAIPT; 617146）进行针对性基因组筛查，该男孩的父母是土耳其近亲所生（2017）鉴定了 PIEZO2 基因中 c.1384C-T 转换（c.1384C-T, NM_022068）的纯合性，导致 arg462 到 ter（R462X）取代。他的父母是突变杂合子，被发现患有远端关节松弛。