糖原蛋白1； GYG1

HGNC 批准的基因符号：GYG1

细胞遗传学位置：3q24 基因组坐标（GRCh38）：3:148,991,540-149,031,775（来自 NCBI）

▼ 说明

GYG1 基因编码糖原蛋白-1，这是一种糖基转移酶（EC 2.4.1.186），在糖原合成起始过程中使用 UDP-葡萄糖作为供体底物催化 2 个自糖基化反应。 GYG1 在骨骼肌和心肌中表达。在起始过程中，葡萄糖残基与糖原共价连接，然后延伸形成寡糖链（Viskupic 等人，1992 年和 Nilsson 等人，2012 年总结）。

▼ 克隆与表达

维斯库皮克等人（1992）从兔肌肉、大鼠和牛中分离出编码糖原的 cDNA。重组哺乳动物糖原蛋白具有酶活性并且能够自我糖基化。与 UDP-葡萄糖孵育后，重组蛋白能够作为糖原合酶的底物，从而产生高 M（r）多糖。

巴贝蒂等人（1996）鉴定了人糖原蛋白 cDNA。预测的 333 个氨基酸的人类蛋白与兔肌糖原蛋白具有 93% 的一致性。 Northern 印迹分析显示，2.4-kb 糖原蛋白 mRNA 在人类骨骼肌和心脏中显着表达，在其他几种组织中表达程度较低。

今川等人（2014）指出，GYG1 在肝脏或大脑中不表达，而 GYG2（300198）在这些组织中高度表达。

▼ 测绘

作者：FISH，Barbetti 等人（1996）将 GYG1 基因定位到染色体 3q25.1。通过体细胞杂交分析，他们确认了染色体 3 的定位，并鉴定了染色体 12 和 13 上的无内含子糖原相关序列。Lomako 等人通过 FISH 技术（1996）将 GYG1 基因定位到染色体 3q24。

▼ 分子遗传学

糖原累积病 XV

Moslemi 等人发现，一名 27 岁男性患有与糖原耗竭相关的肌肉无力和心律失常，此处指定为糖原贮积病 XV（GSD15; 613507）（2010）鉴定了 GYG1 基因中无义（603942.0001）和错义（603942.0002）突变的复合杂合性。蛋白质印迹证明患者的骨骼和心肌中存在未糖基化的糖原-1。

聚葡萄糖体肌病2

Malfatti 等人在 7 名无关的聚葡萄糖体肌病 2（PGBM2; 616199）患者中进行了研究（2014）鉴定了 GYG1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 603942.0003-603942.0007）。最常见的突变是剪接位点突变（603942.0003），在4名患者的纯合或复合杂合状态下发现。家族突变的分离分析尚未报道。与 Moslemi 等人报道的患者不同（2010），7 名 PGBM2 患者中没有一人有心脏受累的证据。一些患者骨骼肌组织中缺乏 GYG1 蛋白，而另一些患者则该蛋白水平降低，但仍保留一些功能。对 1 名 GYG1（603942.0004） C 末端缺失的患者骨骼肌中糖原蛋白-1 的分析表明，该蛋白质发生自葡萄糖基化，但糖原聚合物的伸长受到损害。这些发现表明 GYG1 的 C 末端对于糖原合酶（GYS1；138570）活性很重要。

▼ 动物模型

Dickinson 等人在一项由国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中（2016）发现人类 GYG1 小鼠同源基因的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 糖原储存疾病 XV（1 名患者）
GYG1，1-BP DEL，487G

Moslemi 等人在一名 27 岁男性中，患有与糖原消耗相关的肌无力和心律失常（GSD15; 613507）（2010）鉴定了 GYG1 基因外显子 5 中 1 bp 缺失（487delG）的复合杂合性，导致密码子 167 处发生移码和提前终止序列，以及 GYG1 基因外显子 3 中的 248C-T 转变，从而导致在高度保守的残基处进行 thr83 到met（T83M；603942.0002）的取代。患者未受影响的母亲为缺失杂合子，他未受影响的父亲和两个兄弟为错义突变杂合子。在 200 个具有相似祖先的对照染色体中没有发现这两种突变。中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的功能研究表明，重组野生型糖原蛋白-1 是自糖基化的，而重组 T83M 突变体糖原蛋白-1 则不是。 RFLP分析和测序表明携带487delG突变的等位基因在转录水平上不表达。

.0002 糖原储存疾病 XV（1 名患者）
GYG1、THR83MET

Moslemi 等人讨论了 GYG1 基因中的 thr83-to-met（T83M）突变，该突变在患有糖原贮积病 XV（GSD15; 613507）的患者中以复合杂合状态发现（2010），参见 603942.0001。

在体外表达研究中，Nilsson 等人（2012）证明T83M突变体在添加UDP-葡萄糖后不能自糖基化。突变蛋白无法催化最初的葡萄糖-O-酪氨酸 195 连接。然而，当与具有酶活性的 T195F 变体共表达时，T83M 被糖基化。研究结果解释了为什么 Moslemi 等人报告的患者（2010）仅表达 T83M 突变的人骨骼肌糖原耗尽。

.0003 多聚葡聚糖肌病 2
GYG1、IVS2DS、G-C、+3

Malfatti 等人在 2 名无关的患者中，在生命的前 20 年中出现了聚葡萄糖体肌病 2（PGBM2；616199）（2014）在 GYG1 基因的内含子 2 中鉴定出纯合的 G 到 C 颠换（c.143+3G-C），导致异常剪接并跳过外显子 2、移码和过早终止（Asp3GlufsTer4）。另外两名发病较晚的无关患者被发现为该剪接位点突变和另一种致病性 GYG1 突变的复合杂合子（参见例如 R324X, 603942.0004）。

.0004 多聚葡聚糖肌病 2
GYG1、ARG324TER

Malfatti 等人在一名 49 岁出现 PGBM2（616199）的女性中（2014）鉴定了 GYG1 基因中的复合杂合突变：外显子 8 中的 c.970C-T 转换，导致 arg324 到 ter（R324X）取代，以及剪接位点突变导致截短的蛋白质（Asp3GlufsTer4; 603942.0003 ）。

.0005 多聚葡聚糖肌病 2
GYG1、ASP102HIS

Malfatti 等人在一名 39 岁时出现 PGBM2（616199）的男性中（2014）鉴定了 GYG1 基因中的复合杂合突变：外显子 4 中的 c.304G-C 颠换，导致 asp102-to-his（D102H）取代，以及外显子 6 中的 c.749G-A 转换，导致trp250-to-ter（W250X; 603942.0006）替换。

.0006 多聚葡聚糖肌病 2
GYG1、TRP250TER

讨论 Malfatti 等人在 PGBM2（616199）患者的复合杂合状态下发现的 GYG1 基因中的 trp250-to-ter（W250X）突变（2014），参见 603942.0005。

.0007 多聚葡聚糖肌病 2
GYG1，1-BP DEL，484G

Malfatti 等人在一名 61 岁出现 PGBM2（616199）的女性中（2014）在 GYG1 基因的外显子 5 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.484delG），导致移码和提前终止（Thr163AspfsTer5）。她的肌肉无力仅限于手部固有肌肉和手指。