脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 21； SCAR21

脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 21，伴肝病
胆汁淤积、低 GGT、急性肝功能衰竭和神经变性综合征；CALFAN

有证据表明常染色体隐性脊髓小脑共济失调 21（SCAR21），也称为低γ谷氨酰转移酶（GGT）胆汁淤积、急性肝衰竭和神经变性（CALFAN）综合征，是由纯合子引起的染色体 11q13 上的 SCYL1 基因（607982）突变。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 21 是一种神经系统疾病，其特征是儿童早期出现与小脑萎缩相关的小脑共济失调。受影响的个体在最初的十年内还会反复发作肝衰竭，导致慢性肝纤维化，以及随后出现周围神经病变。也可能出现轻度学习障碍（Schmidt 等人，2015 年总结）。

表型变化很大：所有患者在儿童早期似乎都出现偶发性严重肝功能障碍，这种功能障碍往往会随着年龄的增长而缓解。受影响的个体还表现出轻度的发育或语言延迟和/或较晚出现的可变神经系统特征，例如运动功能障碍（Lenz 等人的总结，2018）。

▼ 临床特征

施密特等人（2015）报道了 2 名年轻的成年同胞，他们的父母都是欧洲血统，没有亲属关系，患有早发性共济失调综合征。大约 9 个月大时，两名患者均出现反复发作的肝功能衰竭，主要与发烧有关。发作在童年后期结束，但两人都患有慢性纤维化肝病和明显的肝脾肿大。两名同胞的早期运动里程碑也出现延迟，并在儿童早期出现步态共济失调、平衡困难和意向性震颤，这与小脑功能障碍一致。其他特征包括上肢和下肢肌肉萎缩、与足下垂相关的小腿无力、远端感觉障碍和反射减退，表明遗传性感觉运动神经病。还注意到神经源性口吃。脑成像显示小脑蚓部选择性非进行性萎缩。脑成像也显示亚临床视神经萎缩，尽管视力得以保留。一名同胞认知正常；另一个则有轻度智力发育障碍。一名无亲属关系的 17 岁古巴血统女孩也有类似的表型，她在儿童早期就反复发作肝功能衰竭、进行性步态共济失调和神经源性口吃。 10岁时，她几乎无法跑步。在她十几岁的时候，她患上了一种主要是运动神经病，伴有远端肌肉无力、萎缩和马蹄足。神经传导研究显示混合性感觉运动周围神经病变，脑成像显示小脑蚓部萎缩。她还患有轻度痉挛和反射亢进，表明锥体束受累，以及轻度学习障碍。

伦茨等人（2018）报道了来自 5 个不相关家庭的 7 名儿童患有综合征型肝衰竭，并伴有不同的神经系统特征。这些患者在报告发布时均未满 12 ，是从一群患有不明原因胆汁淤积或急性肝功能衰竭的儿科患者中确定的。这些患者在婴儿期就出现阵发性急性肝功能障碍，几乎总是与发热性疾病相关。三人既往有新生儿黄疸。感染期间的急性特征包括黄疸、胆汁淤积、肝酶升高（伴 GGT 升高较小）和肝肿大，有时伴有脾肿大。实验室检查异常往往会在几周内消失，但所有患者均出现肝纤维化。一名患者在 23 个月大时接受了肝移植。肝活检显示微泡脂肪变性、桥接纤维化、肝细胞变性、导管反应、胆汁淤积和高尔基体紊乱。 6 名患者患有轻度小头畸形，6 名患有轻度语言迟缓，3 名患有边缘至轻度智力障碍，1 名患有严重智力发育障碍。 5 名患者出现运动功能障碍，表现差异很大，包括近端肌肉无力、震颤和步态异常，但没有人出现明显的共济失调。一名患者出现癫痫发作。五名患者存在不同程度的骨骼异常，包括身材矮小、髋关节发育不良、肋骨异常、脊柱侧凸和脊柱前凸。大多数患者的脑部影像学结果无异常，但 2 名同胞有轻度大脑和小脑萎缩。该研究强调了与隐性 SCYL1 突变相关的表型变异，促使作者建议将其命名为“CALFAN”。用于低 GGT 胆汁淤积、急性肝衰竭和神经变性。

斯帕尼奥利等人（2019）报道了一名 7 岁女孩，其父母无关的意大利人患有 SCAR21。 2岁左右，她出现阵发性震颤，最初由发烧引起，随后表现出轻度轴向肌张力减退、广泛步态、辨认困难和弥漫性震颤。 5.5 岁时，她出现了眼球运动障碍，伴有向上凝视麻痹和动眼神经失用症。她还患有虚弱、易疲劳和影响上肢的远端舞蹈运动障碍。这些神经系统症状在发热性疾病期间恶化。她的语言参与智力发育也受到损害。脑部影像学显示轻度小脑萎缩。 7岁时，她患有肝脾肿大和轴突运动性多发性神经病；没有提供有关肝脏受累的更多细节。作者指出，该患者自婴儿期起就患有反复呼吸道感染并伴有呼吸功能不全。

▼ 遗传

Schmidt 等报道的 SCAR21 肝病家族遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Schmidt 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名 SCAR21 患者中（2015）鉴定了 SCYL1 基因中的复合杂合截短突变（607982.0001-607982.0004）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 SCYL1 蛋白，高尔基体明显增大。

Lenz 等人在来自 5 个不相关家庭的 7 名患者中，其表型与 SCAR21 重叠，称为 CALFAN（2018）鉴定了 SCYL1 基因中的纯合突变（参见，例如 607982.0005-607982.0008）。有 3 个无义突变和 2 个错义突变，与功能丧失一致。这些患者在报告发布时均未满 12 ，是从一群患有不明原因胆汁淤积或急性肝功能衰竭且接受全外显子组测序的儿科患者中确定的；这些突变是根据公共数据库过滤的。患者肝组织的免疫染色显示 SCYL1 耗尽。对可用患者的蛋白质印迹分析成纤维细胞显示 SCYL1 减少，功能研究显示高尔基体逆行转移受损，表明细胞内转移存在缺陷。然而，没有证据表明 ER 压力。

Spagnoli 等人在一名患有 SCA21 的 7 岁女孩中进行了研究（2019）在 SCYL1 基因（607982.0009）中发现了纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。据预测，它会导致蛋白质功能丧失。没有对患者细胞进行研究。

▼ 动物模型

施密特等人（2007）发现常染色体隐性遗传性神经退行性疾病“肌肉缺陷”（mdf）是由 Scyl1 基因外显子 8 中的纯合 1-bp 插入（c.1169_1170insT）引起的，导致功能丧失。 Mdf小鼠表现出进行性神经肌肉萎缩、后肢麻痹以及与小脑受累一致的表型，如步态共济失调、后肢姿势异常和震颤。 mdf 小鼠的神经病理学检查显示小脑萎缩、浦肯野细胞丢失和视神经萎缩。

佩尔蒂埃等人（2012）证明小鼠 Scyl1 缺失会导致早发进行性运动神经元疾病，其特征为肌萎缩侧索硬化症（ALS; 105400）。突变小鼠生长迟缓、摇摇晃晃、步态异常、肌肉萎缩和进行性运动功能障碍，导致后爪瘫痪。突变小鼠的骨骼肌表现出神经源性萎缩、纤维类型转换和废用性萎缩，周围神经表现出轴突变性和节段性脱髓鞘。脊髓腹角运动神经元的数量也减少，其余神经元线粒体肿胀，并有炎症迹象。然而，小脑没有发生重大变化。突变小鼠的脊髓腹侧神经元显示 TDP43（TARDBP; 605078）从细胞核重新分布到细胞质聚集体，并且存在 ubiquilin-2（UBQLN2; 300264）内含物，如 ALS 中所观察到的。神经元特异性耗竭（而非肌肉特异性耗竭）重现了在 Slcy1 缺失小鼠中观察到的表型变化，表明 Scyl1 以神经元自主方式发挥作用，在大运动神经元的存活中发挥关键作用。