多种先天性异常 - 肌张力减退 - 癫痫综合征 3； MCAHS3

糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 7； GPIBD7

有证据表明多发性先天性异常 - 肌张力低下 - 癫痫综合征 - 3（MCAHS3）是由染色体 20q13 上 PIGT 基因（610272）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

多种先天性异常-肌张力低下-癫痫综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是新生儿肌张力低下、精神运动发育缺乏、癫痫发作、畸形特征以及涉及心脏、泌尿和胃肠系统的各种先天性异常。大多数受影响的个体在 3 岁之前死亡（Maydan 等人的总结，2011）。该疾病是由糖基磷脂酰肌醇（GPI）生物合成缺陷引起的。

有关 MCAHS 遗传异质性的讨论，请参阅 MCAHS1（614080）。

有关 GPI 生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

Kvarnung 等人（2013）报道了一个土耳其血统的近亲家庭，其中 4 名患者患有严重的智力和运动残疾以及多种先天性异常。这些患者出生时患有轻度巨大儿和巨头畸形，从小就表现出肌张力低下和精神运动发育迟缓。畸形特征包括短头畸形、前额高且双颞叶狭窄、鼻梁凹陷、人中长且有深沟以及肌张力低下导致的张嘴。脑成像显示多种异常，包括额颞叶萎缩、小脑发育不全和原始侧裂，表明可能存在神经元迁移缺陷。所有患者在 2 岁之前都出现过各种类型的癫痫发作。眼科检查结果包括视力不佳、斜视、眼球震颤和远视。牙齿异常包括门牙过早脱落，肾脏异常包括肾钙质沉着症和输尿管扩张； 1 例患者患有肾囊肿。所有患者还存在某种类型的骨骼表现，包括脊柱侧凸、漏斗胸、上肢短、长骨细长且骨质减少、二次骨化中心大、股骨颈宽而长以及骨龄延迟。其他特征包括乳头内陷和限制性心肌病。实验室研究显示碱性磷酸酶降低、血清钙升高和高钙尿症。

中岛等人（2014）报道了一名患有 MCAHS3 的日本女孩。她出生后不久就表现出喂养不良，并在 4 个月大时出现强直性癫痫发作，伴有呼吸暂停和肌阵挛癫痫发作。大多数药物都难以治疗癫痫发作，并且她因感染而反复发作惊厥性癫痫持续状态。其他特征包括肌张力低下、头部控制不稳定、斜视、眼球震颤、脑视力障碍、动脉导管未闭、左侧肾输尿管积水伴输尿管狭窄。她还具有畸形特征，包括耳朵位置低、下颌畸形、颧骨扁平、睑裂上斜、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、嘴角下垂、嘴唇凹陷和上颚高拱。脑成像显示进行性大脑、小脑和脑干萎缩，脑电图显示低幅度不规则背景活动和棘慢波癫痫放电。 X光片显示神经源性关节挛缩和骨质疏松症。实验室研究显示血清碱性磷酸酶降低而钙含量正常。 12 岁时，她患有严重的精神运动性迟滞，卧床不起，无法说话。

林等人（2015）描述了 2 名患有 MCAHS3 的儿童，他们的父母都是非洲裔美国人和白人混血背景的非近亲结婚儿童。姐姐和弟弟分别为 7 岁和 6 ，患有肌张力低下、严重的整体发育迟缓、顽固性癫痫发作以及内分泌、眼科、骨骼、听力和心脏异常。两人均在第 31 周出生。妊娠期间，在新生儿重症监护病房接受了约 6 周的护理，并提供心肺和喂养支持。两者均在 5 周龄时出现癫痫发作；癫痫发作进展为控制不佳的肌阵挛、强直和强直阵挛，偶尔会出现全身性发作。两者均存在斜视和眼球震颤。女孩的超声心动图显示卵圆孔未闭和小肌肉性室间隔缺损，男孩的超声心动图显示右心房扩张和房间隔缺损伴左向右分流，该男孩在 25 个月大时接受了 Amplatzer 装置治疗。 MRI 显示进行性小脑和大脑萎缩。林等人（2015）指出他们的患者在骨骼和内分泌特征方面与之前报告中的患者不同；他们的患者骨龄正常至较高，碱性磷酸酶、血浆钙、血浆磷酸盐、尿钙和甲状旁腺激素值正常。

斯考利等人（2016）描述了 2 个兄弟，他们的父母都是索马里裔，具有 MCAHS3 的特征。除了 MCAHS3 患者常见的症状外，兄弟俩还出现锥体束神经系统体征，包括下肢痉挛、下肢反射增强、双侧踝阵挛和巴宾斯基征。与之前报道的患者相比，他们没有骨骼、心脏或泌尿生殖系统异常。

小桥等人（2018）报道了一名 11 个月大的男孩，他的父母都是健康的、非近亲的日本人。其外在特征明显，包括小颌、高弓眉、内眦赘皮、外眦赘皮、鼻梁凹陷、鼻短、前倾、人中长、唇唇高拱、上颚高拱等。他患有骨骼异常，包括漏斗胸、指趾畸形、中指骨缺损和骨龄延迟。泌尿生殖系统异常包括肾钙质沉着症、隐睾症和会阴沟。他还患有食道重复。没有心血管异常。他在 2 个月大时出现癫痫性呼吸暂停，使用丙戊酸成功控制了病情；然而，8 个月大时，癫痫性呼吸暂停复发，并伴有额外的强直和肌阵挛发作。患者表现出精神运动退化，睡眠期间癫痫性呼吸暂停频率增加。 3 种抗癫痫药对癫痫发作无效。 11个月大时，他卧床不起，呈青蛙姿势，只能移动手臂和脚来应对有害刺激。身高和体重正常。碱性磷酸酶极低。癫痫发作很棘手，需要住院 6 个月。乙酰唑胺对治疗癫痫性呼吸暂停有效。小桥等人（2018）回顾了之前报道的 MCAHS3 患者，所有这些患者都患有严重的智力障碍、肌张力低下、骨骼异常、眼科问题、全脑和小脑萎缩以及癫痫发作。心脏、胃肠道和泌尿系统表现各不相同。

▼ 遗传

Kvarnung 等人报道的 MCAHS3 在家族中的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kvarnung 等人在土耳其近亲家庭的 4 名受影响成员中患有多种先天性异常 - 肌张力低下 - 癫痫综合征 - 3（2013）鉴定了 PIGT 基因中的纯合突变（T183P; 610272.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在几个大型对照数据库中没有发现，包括 6,500 个外显子组测序项目外显子组和 1000 个基因组计划，或 200 个丹麦基因组数据库。外显子组。对患者粒细胞和单核细胞的流式细胞分析显示，与对照组相比，GPI 锚定蛋白 CD16B（610665）和 CD59（107271）的量减少，表明该突变导致 GPI 连接蛋白的膜锚定受损。 T183P 变体无法挽救吗啡啉敲除斑马鱼的原肠胚形成缺陷，这与酶功能缺陷一致。

Nakashima 等人在一名患有 MCAHS3 的日本女孩中进行了研究（2014）鉴定了 PIGT 基因中的复合杂合突变（E84X, 610272.0003 和 R488W, 610272.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者粒细胞显示某些 GPI 锚定蛋白的表面表达减少。将突变转染到 PIGT 缺陷的 CHO 细胞中表明，R488W 突变可以部分恢复 GPI 锚定蛋白的表面表达，而 E84X 突变则导致功能完全丧失。

Skauli 等人的 2 名兄弟具有 MCAHS3 特征，他们的第一代表亲父母都是索马里裔（2016）鉴定了 PIGT 基因中的纯合突变（G360V; 610272.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，在 1000 Genomes 或 ExAC 数据库或包含 443 个混合种族外显子组的内部数据库中未发现该突变。该突变改变了 GPI 转酰胺酶结构域中高度保守的氨基酸，从而将成熟的 GPI 锚转移到目标蛋白上。对两兄弟细胞的体外研究表明，细胞表面的 GPI 锚和 GPI 锚定蛋白水平降低。

Lam 等人在 2 名患有 MCAHS3 的同胞中（2015）报告了错义突变（R488W; 610272.0004）和移码突变（610272.0006）的复合杂合性。

小桥等人（2018）报道了一名患有乙酰唑胺反应性癫痫性呼吸暂停的 11 个月大男孩，其血清碱性磷酸酶降低与复合杂合 PIGT 突变 glu84 至 ter（E84X; 610272.0003）和一种新的错义变异 gly366 至 trp（G366W）相关；610272.0007）。