TYRO3 蛋白酪氨酸激酶; TYRO3

蛋白质酪氨酸激酶 3

HGNC 批准的基因符号：TYRO3

细胞遗传学位置：15q15.1 基因组坐标（GRCh38）：15:41,559,212-41,583,589（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

波尔维等人（1993）从人畸胎癌细胞、骨髓和黑素细胞 cDNA 文库中克隆了人 TYRO3 基因及其加工假基因（TYRO3P） 的部分 cDNA。对这 2 个基因的酪氨酸激酶同源结构域进行了测序，并进行了相互比较以及与小鼠 Tyro3 基因的比较。在人脑中检测到丰富水平的 4.2 kb TYRO3 mRNA，而在其他人体组织中水平较低。

▼ 测绘

波尔维等人（1993） 通过分析来自体细胞杂交体的 DNA，将 TYRO3 和 TYRO3P 基因分配给人类染色体 15q14-q25。理查德等人（1994） 使用 PCR 绘制了 149 个染色体 15 位点的染色体断点图，将染色体 15 分为 5 个区域。 TYRO3基因定位于III区，从染色体15q15.1延伸至15q21.1。

Gross（2016） 根据 TYRO3 序列（GenBank BC049368） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TYRO3 基因对应到染色体 15q15.1。

Richard 和 Beckmann（1996） 发现小鼠染色体中的 Tyro3 与 Canp3（114240） 密切相关，而 Canp3 似乎位于小鼠染色体 2 上（1996） 将 Tyro3 基因定位于小鼠染色体 2，与 Ltk（151520） 密切相关。

▼ 基因功能

3 个 TAM 受体 Tyro3、Axl（109135） 和 Mer（MERTK; 604705） 功能丧失会导致小鼠免疫反应严重失调（参见动物模型）。通过分析小鼠抗原呈递细胞的树突状细胞亚群中的 TAM 功能，Rothlin 等人（2007） 发现 TAM 通过炎症的重要刺激物 Ifnar（107450） 及其相关转录因子 Stat1（600555） 抑制炎症。 Toll 样受体（TLR；参见 601194）诱导 Ifnar-Stat1 信号传导上调 TAM 系统，进而诱导细胞因子和 TLR 抑制因子 Socs1（603597） 和 Socs3（604176）。罗斯林等人（2007） 得出结论，TAM 信号的细胞因子依赖性激活会转移促炎途径，为 TLR 和细胞因子驱动的免疫反应提供内在反馈抑制剂。

保利诺等人（2014） 证明，E3 泛素连接酶 CBLB（604491） 的基因缺失或 E3 连接酶活性的靶向失活可以使天然致命物（NK） 细胞自发排斥转移性肿瘤。 TAM 酪氨酸激酶受体 TYRO3、AXL 和 MERTK 被确定为 CBLB 的泛素化底物。用小分子 TAM 激酶抑制剂处理野生型 NK 细胞具有治疗潜力，可有效增强体内抗转移 NK 细胞活性。使用这种 TAM 抑制剂口服或腹膜内给药可显着减少依赖 NK 细胞的小鼠乳腺癌和黑色素瘤转移。保利诺等人（2014） 进一步报道，抗凝剂华法林通过 NK 细胞中的 Cblb/TAM 受体在小鼠体内发挥抗转移活性，这为华法林在啮齿动物模型中减少肿瘤转移的作用提供了分子解释。保利诺等人（2014） 的结论是，这种新颖的 TAM/CBLB 抑制途径表明，开发一种“药丸”是可能的。唤醒先天免疫系统来杀死癌症转移。

通过对患有哮喘的拉丁裔和非裔美国人的 3 项孤立全基因组关联研究进行荟萃分析（参见 600807），Chan 等人（2016） 鉴定了 TYRO3 中与哮喘相关的几个内含子变异，包括位于几个假定的转录因子结合位点内的 SNP。基于与 AXL 和 MERTK 的序列相似性，作者假设 TYRO3 可能限制 2 型免疫反应的强度。他们发现蠕虫感染患者的循环CD11C（ITGAX；151510）高/CD11B（ITGAM；120980）低树突状细胞（DC）的TYRO3表达增加。抗 TYRO3 存在下的混合淋巴细胞反应导致 IL13（147683） 显着增加，但 IFNG（147570） 没有显着增加，表明 TYRO3 在 2 型免疫中具有选择性抑制作用，但在 1 型免疫中没有。根据对小鼠的其他研究（参见动物模型），Chan 等人（2016） 得出结论，TYRO3-PROS1（176880） 轴是进化上保守的 2 型免疫反应强度负调节因子。

▼ 动物模型

淋巴细胞数量的调节是由细胞因子信号通过与细胞质蛋白酪氨酸激酶偶联的受体介导的。 Lu 和 Lemke（2001） 生成了 Mertk（604705）、Axl（109135） 和 Tyro3 缺陷的小鼠。与它们的配体 GAS6（600441） 和 PROS1 一样，这些受体在单核细胞和巨噬细胞中广泛表达，但在 B 或 T 淋巴细胞中不表达。尽管突变小鼠的外周淋巴器官在出生时与野生型小鼠没有区别，但到 4 周龄时，脾脏和淋巴结的生长速度加快。这主要是由于组成型激活的 B 细胞和 T 细胞过度增殖，特别是 CD4 阳性 T 细胞，在每个被检查的成体器官中都存在异位集落。所有三重突变体均产生自身免疫，其组织学症状与人类类风湿性关节炎（180300）、寻常型天疱疮（169610）和系统性红斑狼疮（152700）相似，其特征是针对正常细胞抗原（包括磷脂和双链DNA）的抗体。女性特别容易发生血栓和反复流产。流式细胞术分析表明，野生型 B 和 T 细胞在注射到突变小鼠体内后经历了多轮细胞分裂，并且它们的抗原呈递细胞表达了升高水平的激活标记。 Lu和Lemke（2001）提出，Tyro3家族突变体中启动淋巴增殖和自身免疫的细胞是通常表达3受体基因的巨噬细胞和树突细胞。

安吉洛-谢勒等人（2005） 生成的小鼠缺乏 3 种 Gas6 受体中的一种：Tyro3、Axl 或 Mertk。丢失任何 1 个 Gas6 受体或捕获 Gas6 的 Axl 可溶性胞外结构域的传递可以保护小鼠免受危及生命的血栓形成。 Gas6 受体的缺失并不能阻止最初的血小板聚集，但会损害随后的血小板聚集的稳定性，至少部分是通过减少由外向内的信号传导和血小板颗粒分泌来实现的。 Gas6 通过其受体激活 PI3K 和 Akt（参见 164730）并刺激 β-3 整联蛋白（173470） 的酪氨酸磷酸化，从而通过 α-IIb（607759）-β-3​​ 放大由外向内的信号传导。

Chan 等人使用屋尘螨（HDM） 哮喘模型（2016） 表明，缺乏 Tyro3 并用 HDM 致敏的小鼠，肺部和支气管肺泡灌洗液中的白细胞和嗜酸性粒细胞数量增加，纵隔淋巴结中的 Cd4 阳性 T 细胞增加，产生 Il4（147780） 和 Il13，但不产生 Ifng ，与野生型小鼠相比。与野生型小鼠相比，HDM 致敏的 Tyro3 -/- 小鼠的血清 IgE 水平也较高。 Tyro3 -/- 小鼠中细胞和体液反应的加剧与肺部病理学的增加相关。 Tyro3-/- 小鼠表现出增强的免疫力和对肺部和小肠（但皮肤）中巴西圆线虫（Nb） 蠕虫的清除能力。在 HDM 致敏或 Nb 感染的小鼠中，Tyro3 表达在肺 DC 中增加，但在肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞中没有增加。 Pros1 -/- 小鼠表现出与 Tyro3 -/- 小鼠相同的表型。陈等人（2016） 得出结论，来自适应性免疫的 PROS1 介导的反馈与先天免疫细胞上的 TYRO3 结合，以限制 2 型反应的强度。