a脑海绵状血管瘤 3; CCM3

有证据表明脑海绵状血管瘤 3（CCM3）是由染色体 3q26 上的 PDCD10 基因（609118）杂合突变引起的。

有证据表明，涉及双等位基因种系和体细胞突变的 2-hit 机制是 CCM3 发病机制的原因，请参阅发病机制和分子遗传学部分。

有关脑海绵状血管瘤遗传异质性的表型描述和讨论，请参阅 CCM1（116860）。

▼ 临床特征

丹尼尔等人（2006）比较了来自法国学术医疗中心确定的 86 个 CCM1 家族、25 个 CCM2 家族（603284）和 17 个 CCM3 家族的突变携带者的临床特征。在这 3 组中，CCM3 家庭每个家庭受影响的人数最少，且 15 岁之前出现症状的患者比例最高。脑出血是 CCM3 患者最常见的初始症状。

▼ 发病机制

对于 3 个 CCM 基因中的每一个，Pagenstecher 等人（2009）显示 KRIT1（604214）、CCM2/malcavernin（607929）或 PDCD10 蛋白表达完全局部缺失，具体取决于各自的遗传突变。已知种系突变携带者的海绵体而非邻近正常或反应性内皮细胞仅对相应的 CCM 蛋白显示免疫组织化学阴性，但对其他 2 种蛋白染色呈阳性。免疫组织化学研究表明，内皮细胞嵌合体为 CCM1 患者洞穴内的新生血管，CCM2 患者的正常脑内皮，以及 CCM3 患者血运重建的血栓洞穴内血管的毛细血管内皮细胞，KRIT1、CCM2/malcavernin 和 PDCD10 染色呈阳性分别。佩根斯特彻等人（2009）表明，来自 CCM 种系突变携带者的受影响内皮细胞中完全缺乏 CCM 蛋白支持 CCM 形成的 2-hit 机制。

▼ 测绘

在西班牙裔美国人中，几乎所有脑海绵状血管瘤（CCM）均可归因于位于 7q 的创始突变（CCM1；116860）。克雷格等人（1998）报告了 20 个非西班牙裔白种人亲属与家族性 CCM 的关联分析。证明了与新基因座（7p15-p13 处的 CCM2 和 3q25.2-q27 处的 CCM3）的连锁。多位点分析得出的最大对数得分为 14.11，其中 14% 的亲缘与 CCM1 相关，20% 与 CCM2 相关，40% 与 CCM3 相关，并且有高度显着的证据表明与 3 个位点的连锁；与 3 个基因座的连锁比与 2 个基因座的连锁比为 2.6 x 10（5）:1，与与 1 个基因座的连锁比为 1.6 x 10（9）:1。与 3 个基因座中每一个基因座连锁的高后验概率的家族之间的多点分析将 CCM2 和 CCM3 的位置细化到大约 22 cM 间隔。与这 3 个基因座的连锁可以解释所研究的所有家族中 CCM 的遗传。确定了外显率的显着位点特异性差异。

▼ 分子遗传学

贝尔加梅蒂等人（2005）报道了PDCD10基因（609118）被鉴定为CCM3基因。 CCM3 基因座已被对应到由 D3S1763 和 D3S1262 括起来的 22 cM 间隔内的 3q26-q27。他们假设 CCM3 基因座可能发生基因组缺失，正如 CCM2 基因座报道的那样。因此，通过对 20 个家族进行高密度微卫星基因分型，他们在 1 个家族中鉴定出无效等位基因，这些等位基因是由标记 D3S3668 和 D3S1614 两侧的 4 Mb 间隔内的缺失引起的。这种从头删除涵盖了 D3S1763，这强烈表明 CCM3 基因位于 D3S1763 和 D3S1614 包围的 970-kb 区域内。 PDCD10 是该区间内映射的 5 个已知基因中的 1 个，在 7 个家族中发现了另外 6 个不同的有害突变。其中 3 个突变是无义突变，2 个导致外显子 9 的异常剪接，并在外显子 10 内发生移码和更长的开放解读码组。 6 个突变中的最后一个导致外显子 5 的异常剪接，没有移码。其中三个突变是从头发生的。所有这些都与该疾病在家族中共分离，并且在 200 个对照染色体中未观察到。

Verlaan 等人通过筛选 PDCD10 基因的 8 个外显子（2005）在 15 个不相关的 CCM 家族中的 2 个中鉴定出 2 个不同的杂合突变，这些家族在 KRIT1（604214）或 CCM2（607929）基因中没有突变。研究结果表明，PDCD10 基因突变仅占 CCM 家族的一小部分，并且可能存在另一个致病基因。

在一名患有 CCM 的意大利患者中，Liquori 等人（2008）鉴定出 CCM3 基因完全缺失的杂合性（609118.0007）。

通过对每个扩增子的多个克隆进行重复的扩增、亚克隆和测序循环，Akers 等人（2009）鉴定了体细胞突变，这些突变通过对大量扩增子的直接测序是看不见的。在所有 3 种遗传性 CCM 的 CCM 病变中均鉴定出双等位基因种系和体细胞突变。体细胞突变仅在海绵状血管内壁的内皮细胞亚群中发现，而在间质病变细胞中未发现。尽管 CCM 蛋白在内皮细胞生物学中广泛表达，但作者还提出了 CCM 蛋白在内皮细胞生物学中的独特作用。阿克斯等人（2009）表明 CCM 病变的发生可能需要 CCM 基因之一的功能完全丧失。