鱼鳞病、白细胞空泡、脱发和硬化性胆管炎； ILVASC

鱼鳞病-硬化性胆管炎综合征
新生儿鱼鳞病-硬化性胆管炎综合征
尼施综合症

有证据表明鱼鳞病、白细胞空泡、脱发和硬化性胆管炎（ILVASC） 是由染色体 3q28 上 CLDN1 基因（603718） 的纯合突变引起的。

▼ 临床特征

巴拉等人（2002）描述了一种新的常染色体隐性鱼鳞病综合征，其特征是头皮少毛症、疤痕性脱发、硬化性胆管炎和来自2个小型近交摩洛哥亲属的4名受影响个体的白细胞空泡化。该综合征与 Dorfman-Chanarin 综合征（275630） 有一些相似之处，但不同之处在于缺乏肌肉或眼部受累，肝肿大与胆汁淤积和硬化性胆管炎有关，而不是脂肪浸润，小白细胞和角质形成细胞空泡脂质阴性染色。对受影响个体的皮肤活检进行超微结构分析显示，颗粒层中桥粒的锚定斑块分裂。

费尔德迈尔等人（2006） 报道了一名患有 ILVASC 的瑞士女孩。她出生时患有全身性红皮病、大片层状剥落、头发、睫毛和眉毛缺失，并伴有明显的黄疸，伴有高胆红素血症和胆汁酸增加。其他特征包括发育不良的牙釉质和反甲症。肝活检显示全小叶胆汁淤积和急性肝炎。

▼ 测绘

巴拉等人（2002） 将 ILVASC 对应到染色体 3q27-q28 的 21.2-cM 区间，并通过纯合性映射将遗传区间缩小到 16.2-cM 区域。两点连锁分析在 D3S1601 处给出了最大 lod 分数（在 theta = 0 处 Zmax 为 2.61）。假设最大信息量、疾病基因座处的独特突变等位基因以及疾病基因座和标记物之间的重组分数为 0，则最大成对 Lod 得分为 3.25。两个家族中突变染色体的比较表明有共同的祖先突变单倍型，并且连锁不平衡将疾病基因的遗传间隔降低到小于 9.5 cM。

▼ 分子遗传学

哈吉-拉比亚等人（2004） 基于编码claudin-1 与疾病最小连锁间隔的映射以及小鼠直向同源物的表达模式，认为编码claudin-1 的基因是鱼鳞病、白细胞空泡、脱发和硬化性胆管炎的有力候选基因。 Baala 等人先前描述的 4 名 ILVASC 受影响患者中（2002），哈吉-拉比亚等人（2004） 发现 CLDN1 基因的外显子 1 中存在 2-bp 缺失（200delTT; 603718.0001），导致终止密码子过早出现，并且肝脏和皮肤中 Claudin-1 蛋白完全缺失。

Feldmeyer 等人在一名患有 ILVASC 的瑞士女孩中进行了研究（2006） 在 CLDN1 基因（603718.0002） 中发现了纯合 1-bp 缺失。这对父母是杂合突变，来自附近的两个小村庄。