骨骺发育不良，多发，4; EDM4

多发性骨骺发育不良，常染色体隐性遗传
多发性骨骺发育不良伴马蹄足
多发性骨骺发育不良伴双层髌骨

有证据表明常染色体隐性多发性骨骺发育不良 4（EDM4）是由染色体 5q32 上的 DTDST 基因（SLC26A2；606718）纯合突变引起。

▼ 临床特征

Juberg 和 Holt（1968）描述了 3 个姐妹和一个兄弟患有多发性骨骺发育不良（MED）。父母都是正常人，没有血缘关系。这个家族和一些之前发表的家族，包括一些有父母近亲血缘关系的家族，导致他们支持一种形式的多发性骨骺发育不良的隐性遗传。 Ribbing（1937）、Waugh（1952）、Hunt 等人也报道了具有明显隐性遗传的 MED（1967），以及甘博亚和利斯克（1974）。在其中一些家族中，与隐性假软骨发育性脊柱骨骺发育不良（177170）的区别可能并不明确。在这种疾病中，脊柱的变化可能主要在青春期前拍摄的射线照片中表现出来。马罗托等人（1975）认为，隐性形式的 MED 可能与显性形式不同，因为股骨头扁平且掌骨和指骨缺乏干骺端不规则性。软骨细胞含有可能源自溶酶体的内含物，具有颗粒状或丝状物质。

Sheffield（1998）回顾了有关双层髌骨、其与多发性骨骺发育不良的关系、放射学检查结果和临床意义的文献。

迪尔等人（1995）发现 MED 的显性形式（他们将其归类为 Fairbank 型）与 19q（EDM1; 132400）的联系，但未能在一个父母未受影响的家庭中发现与染色体 19 的联系，其中 7 个兄弟姐妹中有 3 个受到影响。对后一个家庭的 2 名成年同胞进行了放射学检查，发现他们之间似乎没有表型差异。

Superti-Furga 等人（1999）报道了一位 36 岁的正常身材男性，他因假定的多发性骨骺发育不良的显性形式而请求遗传咨询。双侧马蹄内翻足在童年时曾接受过手术矫正。 8岁时膝关节侧位X光检查显示双侧双层髌骨。腭裂、耳廓肿胀和“搭便车拇指”缺失了。发现 DTDST 基因（R279W；606718.0002）纯合突变。作者将这种表型归类为常染色体隐性遗传性多发性骨骺发育不良。

胡贝尔等人（2001）报道了 2 个不相关的同胞，最初被认为患有孤立性马蹄内翻足。在第一同胞中，异卵双胞胎分别患有单侧跖骨内翻和双侧马蹄内翻足。随后注意到股骨上部轻度骨骺发育不良。在第二个兄弟姐妹中，这两个孩子最初被认为患有孤立性马蹄内翻足，但随后的 X 射线检查显示，其中 1 例存在髋部骨骺骨化延迟和干骺端轻度张开，第二例存在短中指和髋部半脱位。在每个病例中都发现了 DTDST 基因（606718.0002）中的纯合 R279W 突变。胡贝尔等人（2001）指出这些病例中不存在双层髌骨。作者建议，他们的患者与 Superti-Furga 等人的患者一起考虑（1999）补充道，由 DTDST 突变引起的异常临床范围比最初认为的更广泛，包括明显孤立的马蹄内翻足。

马基蒂等人（2003）报道了来自 2 个家庭的 3 名患者，他们是非近亲结婚的父母，并在儿童早期出现了髋关节发育不良的迹象。其中两人患有复发性髌骨脱位。身材、脚、耳朵和上颚正常。 X线检查显示股骨头发育不良，轻度全身骨骺发育不良，髌骨骨化异常，手足正常。在每个病例中均检测到 DTDST 基因（C653S；606718.0011）的纯合突变。

巴雷达-博尼斯等人（2018）报道了一名 14 岁女孩和她的外祖父患有 EDM4。当女孩 16 个月大时首次进行身材矮小评估时，发现她患有双侧马蹄内翻足、四肢根状缩短、小颌畸形、上颚高拱。她的身高为-3.09 SD，臂展严重缩短。骨龄与实际年龄一致，直到青春期加速。在她 14.8 岁时的最近一次评估中，她的身高为 -1.9 SD，骨龄提前了 16 岁。她的体重指数为 27。20 个月时的骨骼检查显示股骨颈短而宽，骨化中心延迟。桡骨和尺骨弯曲。她的双前臂畸形，骨骺普遍扁平。观察到肩峰，双脚第二和第三跖骨之间有骨连接。她还有双层髌骨。她的祖父身材矮小（143厘米，-5.33标准差），上肢缩短，早期出现关节问题，包括二十多岁时出现双侧髋部疼痛，四十多岁时进行了髋关节置换术，随后在60岁时对右髋进行了翻修70 岁时，计划对他的肩关节进行骨关节炎手术。他的放射线检查结果与他孙女的检查结果相似。

▼ 分子遗传学

Superti-Furga 等人（1999）报道了一名 36 岁正常身材男性的纯合 DTDST 突变（R279W; 606718.0002）。

胡贝尔等人（2001）报道了 2 个不相关的同胞的 DTDST 基因中的纯合 R279W 突变（606718.0002），最初被认为患有孤立性马蹄内翻足。

Czarny-Ratajczak 等人（2001）在 2 名患有多发性骨骺发育不良和多部分髌骨的先证者中鉴定出纯合 R279W 突变。

Ballhausen 等人对来自 15 个隐性多发性骨骺发育不良家庭的 21 名患者进行了研究（2003）在来自 12 个家庭的 18 名患者中鉴定出 R279W 突变的纯合性。其中三个家庭是近亲结婚。主要临床发现包括足部和手部畸形、关节不适以及平均身高略有下降。主要影像学表现是股骨近端骨骺扁平、轻度短指和双层髌骨。

马基蒂等人（2003）在 2 个不相关的同胞中发现了纯合 DTDST 突变（C653S; 606718.0011），这些同胞患有儿童早期发病的髋关节发育不良、复发性髌骨脱位和正常身材。异常的髌骨骨化是其特征。

Barreda-Bonis 等人使用靶向下一代测序骨骼发育不良面板（2018）在一名 14 岁女孩和她患有 EDM4 的外祖父身上发现了 SLC26A2 基因突变。该女孩是从母亲遗传的常见 R279W 突变（606718.0002）和从父亲遗传的 S522F 突变（606718.0015）的复合杂合子。她的祖父是 R279W 突变纯合子。女孩的母亲身材矮小（-3.53 SD），但只是 R279W 突变的携带者。