幼年型粒单核细胞白血病； JMML

白血病，幼年型粒单核细胞

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包括慢性粒细胞白血病； CMML，包括

有证据表明幼年型粒单核细胞白血病（JMML） 可能是由染色体 11q23 上 CBL 基因（165360） 的种系杂合突变引起。据报道就有这样一个家庭。

▼ 说明

幼年型粒单核细胞白血病是一种侵袭性儿科骨髓增生异常综合征（MDS）/骨髓增生性疾病（MPD），其特征是造血干细胞区室恶性转化并伴有分化后代的增殖（Loh 等，2009）。 JMML 约占儿童骨髓增生异常综合征病例的 30% 和白血病病例的 2%（Hasle 等，1999）。尽管 JMML 是一种进行性且通常在不进行造血干细胞移植（HSCT） 的情况下迅速致命的疾病，但一些患者在不进行 HSCT 的情况下已显示出长期且稳定的临床病程（Niemeyer 等，1997）。慢性粒单核细胞白血病（CMML） 是一种类似的疾病，但发病较晚。 JMML 和 CMML 均具有影响 RAS 信号通路的高频率突变，并对 GM-CSF 刺激表现出超敏反应，从而导致 STAT5（601511） 过度磷酸化（Loh 等人，2009）。

幼年型粒单核细胞白血病的遗传异质性

在高达 60% 的 JMML 病例中，由于 PTPN11（176876）、KRAS（190070） 和 NRAS（164790） 基因的体细胞突变，RAS/MAPK 通路失调。此外，在 JMML 患者中发现了 CBL 基因的种系突变和体细胞突变，表明总体 JMML 患者的频率为 10% 至 15%（Loh 等，2009）。在 JMML 患者中也发现了 GRAF 基因（ARHGAP26；605370）的体细胞破坏。

由于 NF1 基因（613113） 的种系突变，约 10% 至 15% 的 JMML 病例出现在患有 I 型神经纤维瘤病（NF1；162200） 的儿童中。此外，由于 PTPN11、KRAS2 和 CBL 基因种系突变而分别导致努南综合征（NS1, 163950; NS3, 609942） 或努南综合征样疾病（NSLL; 613563） 的患者，发生该病的风险也增加JMML。

慢性粒单核细胞白血病的遗传异质性

在 CMML 患者中发现了 CBL、ASXL1（612990）、TET2（612839） 和 SF3B1（605590） 基因的体细胞突变。

▼ 临床特征

帕塔克等人（2015） 报道了一个家庭，其中 4 名患者在生命的最初几年内患上了白血病。一名患者在 16 个月大时死亡，而另外 3 名患者则随访了 35 年。回顾性诊断与 JMML 一致。其中两名患者在成年后仍存在一些持续的血液学异常，第三名患者持续出现脾肿大。尽管其中 1 名患者在 18 个月时出现面部畸形，包括倾斜的睑裂、小嘴、人中长凹槽、短上翘的鼻子和面部肌张力减退，但无一例患者具有与努南综合征一致的临床特征（见 613563）。其他几位家庭成员患有急性粒单核细胞白血病、脾肿大、多克隆丙种球蛋白病和单核细胞增多症。

▼ 细胞遗传学

Ross 等人在患有 t（5;7）（q33;q11.2） 易位的慢性粒单核细胞白血病（CMML） 患者中（1998） 发现 HIP1 基因（601767） 与血小板衍生生长因子-β 受体基因（PDGFRB; 173410） 融合。他们鉴定出包含位于 7q11.2 的 HIP1 基因的嵌合转录本，该基因与 5q33 上的 PDGFRB 基因融合。融合基因编码 HIP1 的氨基酸 1 至 950，与 PDGFRB 基因的跨膜和酪氨酸激酶结构域框内连接。互惠的 PDGFRB/HIP1 转录物未表达。当在鼠造血细胞系中表达时，融合蛋白产物是180-kD的蛋白并且被组成型酪氨酸磷酸化。此外，融合基因将相同的造血细胞系转化为不依赖白细胞介素3的生长。

在一名 CMML 患者和获得性 t（5;17）（q33;p13） 患者中，Magnusson 等人（2001） 证明 rabaptin-5（RABEP1; 603616） 作为一种新的伴侣，与 PDGFBR 基因的 5-prime 部分框内融合。该融合蛋白包括超过 85% 的天然 rabaptin-5，与 PDGFRB 的跨膜和细胞内酪氨酸激酶结构域融合。 Rabaptin-5 是早期内体融合的重要且限速成分。新的融合蛋白连接了两条重要的生长调节途径。

▼ 分子遗传学

与努南综合征和 JMML 相关的突变

塔尔塔利亚等人（2003） 表明 PTPN11 的种系突变导致与 JMML（T73I; 176876.0011） 相关的 Noonan 综合征 1（NS1; 163950），并且 PTPN11 的体细胞突变与分离的 JMML 相关。琼曼斯等人（2005） 描述了一名患有 Noonan 综合征和轻度 JMML 的患者，该患者携带 PTPN11 基因突变（176876.0011）。

舒伯特等人（2006） 描述了一名 3 个月大的女性，患有 Noonan 综合征 3（NS3; 609942） 和严重的临床表型，表现为 JMML 样骨髓增殖性疾病。该患者为 KRAS 基因突变杂合子（T58I；190070.0011）。这种突变也存在于她的口腔细胞中，但在父母 DNA 中不存在。

德菲利皮等人（2009） 报道了一名在婴儿期出现 JMML 的男孩，但后来发现其畸形特征提示但不能诊断为努南综合征（NS6; 613224）。特征包括身材矮小、相对大头畸形、高额头、内眦赘皮、长眉毛、低鼻梁、低位耳朵、2个牛奶咖啡点以及表演任务得分低。心脏检查正常。遗传分析揭示了 NRAS 基因的从头种系杂合突变（G13D；164790.0003）。

Perez 等人在 3 名患有努南综合征样疾病（613563） 的无关患者中发现了 JMML（2010） 鉴定了 CBL 基因中的杂合种系突变（Y371H; 165360.0005）。该突变在 2 名患者中从头发生，1 名患者遗传自未受影响的父亲。所有患者的白血病细胞在染色体11q23处均表现出体细胞杂合性缺失，包括CBL基因。研究结果表明，CBL 基因的种系杂合突变与 JMML 的发生倾向相关。

Loh 等人在来自 JMML 患者的 159 份白血病样本中的 27 份中（2009） 在 CBL 基因中鉴定出 25 个纯合突变和 2 个杂合突变。突变位于整个接头和环指结构域，Y371H 是最常见的突变。详细检查的 3 名患者的白血病细胞已获得染色体 11q 等二体性，包括 CBL 基因。这 3 名患者均具有杂合种系 CBL 突变，而他们的肿瘤细胞具有纯合突变。白血病细胞对 GM-CSF 表现出 CFU-GM 过敏和高水平的 STAT5（601511）。这些发现表明，多能造血干细胞中遗传性 CBL 突变的重复赋予纯合状态的选择优势。罗等人（2009） 估计 JMML 患者中 CBL 突变的频率为 10% 至 15%。他们在已知 PTPN11/RAS 突变的 JMML 患者中没有发现 CBL 突变，这表明 CBL 和 PTPN11/RAS 突变是相互排斥的。杂合种系突变可能导致 JMML 发展的发现表明 CBL 充当肿瘤抑制基因。

孤立性青少年或慢性粒单核细胞白血病

Pathak 等人的 3 名 JMML 家庭受影响成员中（2015） 鉴定了 CBL 基因中的种系杂合错义突变（Y371C; 165360.0009）。该突变通过外显子组测序发现并经桑格测序证实，也存在于 4 个不患有 JMML 的家族成员中，与不完全外显率一致。结构模型预测突变将消除突变蛋白采用允许蛋白泛素化的构象的能力。没有对该变体进行功能研究。

Matsuda 等人在 11 名幼年型粒单核细胞白血病患者的白细胞中进行了研究（2007） 鉴定了 KRAS 基因中的 3 个不同的体细胞杂合突变（G13D，190070.0003；G12D，190070.0005；和 G12S，190070.0007）和 NRAS 基因中的 5 个不同的体细胞突变（参见，例如，G12D，164790.0007 和 G13D，16） 4790.0003）。每个患者都携带单一体细胞突变。这些患者是从 80 名患有 JMML 的儿童中确定的。

扬科斯卡等人（2009） 在 MDS/MPD 患者中确定了体细胞拷贝数中性杂合性丢失（LOH） 和染色体 4q24 缺失的复发区域。随后的分析在 17 例慢性粒单核细胞白血病病例中的 6 例中发现了 TET2 基因（612839） 的体细胞突变。

阿卜杜勒-瓦哈卜等人（2009） 在 69 例 CMML 中的 29 例（42%） 中发现了 TET2 基因的体细胞突变。

盖尔西-博耶等人（2009） 提出的证据表明 ASXL1 基因（612990） 可能在骨髓恶性肿瘤中充当肿瘤抑制因子。他们发现在 44 个慢性粒单核细胞白血病样本中的 19 个（43%）中也发现了体细胞 ASXL1 突变。

罗等人（2009） 在 CMML 患者的 44 个样本中的 4 个样本中发现了孤立的 CBL 突变，其与 JMML 具有相同的特征。

村松等人（2010） 在 49 名 JMML 患者中的 4 名患者的白血病细胞中鉴定出 11q23 的单亲二体性。 CBL 基因突变分析发现 49 名患者中有 5 名（10%）发生体细胞突变。 26 名（53%） 名患者发现了 PTPN11 基因突变，而 2 名（4%） 名患者和 1 名（2%） 名患者分别发现了 NRAS 和 KRAS 突变。所有患者均未出现 TET2 基因突变（612839），此前已证明该基因存在于相当大比例的 MDS/MPD 患者中，包括 CMML（参见 Jankowska 等，2009）。 Muramatsu 等人研究了 49 名 JMML 患者中的 18 名（37%）（2010）不存在任何已知的致病缺陷。

克利纳基斯等人（2011） 在部分 CMML 患者中发现了新的体细胞失活 Notch（参见 190198）通路突变。造血干细胞中Notch信号的失活导致粒细胞/单核细胞祖细胞的异常积累、髓外造血以及CMML样疾病的诱导。转录组分析表明，Notch 信号传导通过 Notch 靶标 Hes1（139605） 直接抑制基因转录，调节广泛的骨髓单核细胞特异性基因特征。克利纳基斯等人（2011） 得出的结论是，他们的研究发现了 Notch 信号在早期造血干细胞分化过程中的新作用，并表明 Notch 通路可以在同一组织内发挥肿瘤促进和抑制作用。

坂口等人（2013） 对 13 个 JMML 个体（病例）的配对肿瘤正常 DNA 进行了全外显子组测序，然后对 92 个肿瘤样本中的 8 个目标基因进行了深度测序。 JMML 的特点是 82 例（89%） 病例中很少有涉及体细胞或种系 RAS 通路的基因突变（每个样本 0.85 个非沉默突变）。 SETBP1（611060） 和 JAK3（600173） 突变是二次突变的常见目标。 JAK3 的突变通常是亚克隆的，Sakaguchi 等人（2013） 假设它们可能参与白血病的进展而不是起始；这些突变与不良的临床结果相关。

排除研究

吉田等人（2008） 排除了 SIPA1 基因（602180） 突变作为 JMML 病因的可能性，该样本取自 JMML 患者，这些患者的 KRAS、NRAS 或 PTPN11 基因没有突变。

▼ 基因型/表型相关性

松田等人（2007） 报道了 3 名患有 NRAS 或 KRAS gly12-to-ser（G12S） 突变的患者，这些患者在既没有强化治疗也没有进行 HSCT 的情况下表现出血液学异常的自发改善，持续 2 至 4 年。他们认为，轻度病程与 G12S RAS 突变相关，并建议发现患有这种突变的患者接受密切随访，但不要接受化疗。弗洛索等人（2008）查看了松田等人的建议（2007）为时过早。他们回顾了 50 名 JMML 患者，这些患者在诊断后的前 3 年内未接受 HSCT；其中，17 人在没有接受治疗的情况下存活了 4 至 21 年。 7 个中的 6 个携带与 R12S 不同的 RAS 突变。