FTO α-酮戊二酸依赖性双加氧酶; FTO

脂肪量和肥胖相关基因
FATSO, 小鼠, 同源
AlkB 同源物 9； ALKBH9

HGNC 批准的基因符号：FTO

细胞遗传学位置：16q12.2 基因组坐标（GRCh38）：16:53,703,963-54,121,941（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过外显子捕获，Peters 等人（1999）从小鼠“融合脚趾”删除的数百kb区域中克隆了一个新基因。突变（参见动物模型）。他们将这个基因命名为“fatso”（Fto）由于其尺寸大。预测的 502 个氨基酸的 Fto 蛋白的计算分子量为 58 kD，并包含 N 端二分核定位信号。 RT-PCR 在小鼠胚胎发育过程中以及除心脏和皮肤外的所有成年小鼠组织中检测到 Fto 表达。

Frayling 等人使用 RT-PCR（2007）发现FTO在人体多种组织中广泛表达，其中在脑和胰岛中表达量最高。博伊塞尔等人（2009） 发现 FTO 在所有受检查的人类胚胎和成人组织中普遍表达，其中在大脑和肝脏中表达最多。发育中的心脏也有强烈的表达。

▼ 生化特征

晶体结构

韩等人（2010） 报道了 FTO 与单核苷酸 3-甲基胸苷（3-meT） 复合物的晶体结构。 FTO 包含一个氨基末端 AlkB 样结构域和一个具有新颖折叠的羧基末端结构域。生化分析表明这两个结构域相互作用，这是 FTO 催化活性所必需的。与其他 AlkB 成员的结构相比，FTO 具有覆盖保守果冻卷基序一侧的额外环。结构比较表明，该环选择性地与DNA双链体的未甲基化链竞争与FTO的结合，这表明它在针对双链核酸的FTO选择中具有重要作用。 FTO 区分 3-meT 或 3-meU（甲基尿嘧啶）与其他核苷酸的能力是通过其与 3-meT 或 3-meU 中 2 个羰基氧原子的氢键相互作用而赋予的。

▼ 基因功能

格肯等人（2007） 通过生物信息学分析表明，FTO 与铁和 2-氧化戊二酸（2OG） 依赖性加氧酶共享序列基序。他们发现重组鼠 Fto 催化单链 D​​NA 中 3-甲基胸腺嘧啶的铁和 2OG 依赖性去甲基化，同时产生琥珀酸、甲醛和二氧化碳。与核酸去甲基化中的潜在作用一致，Fto 定位于转染细胞的细胞核。对野生型小鼠的研究表明，Fto mRNA 在大脑中最为丰富，特别是在控制能量平衡的下丘脑核团中，并且弓状核中的 Fto mRNA 水平受到进食和禁食的调节。

莫尔等人（2017） 表明，与 7-甲基鸟苷帽相邻的第一个编码核苷酸 N6,2-prime-O-二甲基腺苷（m6Am） 的修饰是一种影响细胞 mRNA 命运的可逆修饰。 Mauer 等人使用 m6Am 的转录组图谱（2017） 发现 m6Am 起始转录物明显比以其他核苷酸起始的 mRNA 更稳定，并表明 m6Am 起始转录物稳定性增强是由于对 mRNA 脱帽酶 DCP2 的抗性（609844）。此外，莫尔等人（2017） 发现 m6Am 被 FTO 选择性去甲基化。 FTO 优先使 m6Am 而不是 N6-甲基腺苷（m6A） 去甲基化，并降低 m6Am mRNA 的稳定性。莫尔等人（2017） 得出结论，5-prime cap 中 m6Am 的甲基化状态是一种动态且可逆的表观转录组修饰，决定了 mRNA 的稳定性。

▼ 测绘

弗雷林等人。 Peters 等（2007） 指出 FTO 基因对应到染色体 16（1999） 将小鼠 Fto 基因对应到染色体 8。

▼ 分子遗传学

生长迟缓、发育迟缓和面部畸形

Boissel 等人在一个患有严重生长迟缓、发育迟缓和面部畸形的巴勒斯坦近亲家庭中通过全基因组连锁分析，然后进行候选基因测序（GDFD；612938）（2009） 鉴定了 FTO 基因的纯合突变（R316Q; 610966.0001）。

Daoud 等人发现，一名 21 个月大的女孩，其父母为突尼斯近亲，患有生长迟缓、发育迟缓和面部畸形（2016） 鉴定了 FTO 基因中的纯合错义突变（S319F; 610966.0002）。该突变是通过靶向下一代测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白在热变性后没有完全重折叠，去甲基化活性降低，并且2OG周转率降低。研究结果与残留酶活性水平较低是一致的。

体重指数数量性状基因座 14

在一项研究 FTO 区域与肥胖之间关联的机制基础（BMIQ14; 612460） 时，Claussnitzer 等人（2015） 发现 rs1421085 T-C 改变（610966.0003） 破坏了调节基因 ARID5B（608538） 的保守基序，导致有效的前脂肪细胞增强子去抑制，最终导致细胞自主发育从能量耗散的米色（brite） 转变脂肪细胞转变为能量储存的白色脂肪细胞，线粒体生热作用减少 5 倍，脂质储存增加。克劳斯尼策等人（2015） 得出结论，FTO SNP rs1421085 代表破坏涉及 ARID5B、IRX3（612985） 和 IRX5（606195） 的脂肪细胞生热途径的因果变异，为 FTO 与肥胖之间的遗传关联提供了机制基础。

关联待确认

在涉及来自多个国际联盟的基因型数据的 2 型糖尿病全基因组关联研究（125853） 中，Zeggini 等人（2007）和斯科特等人（2007） 报道 FTO 是糖尿病易感基因座。两组均在其全数据荟萃分析中报告了 rs8050136 关联的证据（OR = 1.17，p = 1.3 x 10（-12））。

▼ 动物模型

小鼠融合趾（Ft） 突变是通过插入诱变产生的（van der Hoeven et al., 1994），导致染色体 8 上数百 kb 的缺失，可能还有几个基因的缺失。Ft 是一种显性性状，其特征是部分杂合子中前肢并指和大量胸腺增生。纯合子 Ft/Ft 胚胎在妊娠中期死亡，并表现出严重的颅面结构畸形和左右不对称的随机建立。彼得斯等人（1999） 发现 Ft/Ft 小鼠的成纤维细胞中不表达 Fto。他们得出结论，Fto 的缺失可能导致 Ft 表型。

费舍尔等人（2009） 培育了 Fto 缺失小鼠，并证明小鼠 Fto 缺失会导致出生后生长迟缓以及脂肪组织和去脂体重显着减少。 Fto缺陷小鼠的消瘦是由于能量消耗增加和全身交感神经激活的结果，尽管自发运动活动减少和相对食欲亢进。费舍尔等人（2009） 得出结论，Fto 通过控制能量消耗在功能上参与能量稳态。

丘奇等人（2010） 发现表达 1 或 2 个额外 Fto 基因拷贝的转基因小鼠表现出体重和脂肪量呈剂量依赖性增加，尤其是雌性。转基因小鼠在标准饮食和高脂肪饮食中的食物摄入量都增加了，并且当受到高脂肪饮食的挑战时，它们表现出葡萄糖耐量降低。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 生长迟缓、发育迟缓和面部畸形
FTO，ARG316GLN

Boissel 等人在患有生长迟缓、发育迟缓和面部畸形的巴勒斯坦近亲家庭受影响成员中（GDFD; 612938）（2009） 鉴定了 FTO 基因中的纯合 947G-A 转变，导致在所有已知旁系同源物中保守的残基中出现 arg316 到 gln（R316Q） 的取代。受影响的残基通过与该共底物的羧酸盐形成稳定盐桥来参与 2-酮戊二酸配位。在 730 个对照染色体中未发现该突变。体外功能表达研究表明突变蛋白没有残留的正常活性。 1 名患者培养的皮肤成纤维细胞表现出形态改变，液泡和细胞碎片数量增加，寿命缩短，表明过早衰老。

.0002 生长迟缓、发育迟缓和面部畸形
FTO，SER319PHE（SCV000211951）

Daoud 等人发现，一名 21 个月大的女孩，其父母为突尼斯近亲，患有生长迟缓、发育迟缓和面部畸形（GDFD；612938）（2016） 在 FTO 基因的外显子 5 中鉴定出纯合的 c.956C-T 转换（SCV000211951），导致催化结构域中高度保守的残基处发生 ser319 到 phe（S319F） 的取代。该残基出现在扭曲双链 β 螺旋核心折叠的第八 β 链中，该折叠在 2-酮戊二酸（2OG） 加氧酶中是保守的。该突变是通过下一代靶向测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中未发现。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白在热变性后没有完全重折叠，去甲基化活性降低，并且2OG周转率降低。研究结果与残留酶活性水平较低是一致的。正如 Boissel 等人所观察到的，来自患者的皮肤成纤维细胞并未表现出增殖能力下降或过早衰老（2009），表明 S319F 突变降低了酶活性，但并未完全消除。

.0003 肥胖（BMIQ14），易感性
FTO、IVS1、T-C（rs1421085）

迪娜等人（2007） 在 2,900 名受影响个体和 5,100 名对照者中，确定了 FTO 基因内含子 1 中的 2 个潜在功能性 SNP，这些 SNP 始终与早发性和严重肥胖密切相关（BMIQ14；612460）（p = 1.67 x 10（-26）） rs1421085 的 C 等位基因，rs17817449 的 G 等位基因 p = 1.07 x 10（-24）。该高危单倍型产生的普通肥胖归因风险比例为 22%。

梅尔等人（2009） 分析了 1,380 名患有早发性和病态成人肥胖症的欧洲人以及 1,416 名年龄匹配的正常体重对照者的全基因组关联数据，发现 FTO 基因的第一个内含子中推算的 SNP rs1421085 的关联信号最强（p = 3） x 10（-12））。随后的分析在另外 14,186 名欧洲个体中证实了这种关联（合并 p = 1.2 x 10（-28））。

在一项研究中，研究了涉及 FTO 基因内含子 1 和 2 中 3 个 SNP（rs1421085、rs9930506 和 rs1558902）的肥胖风险单倍型的贡献，Claussnitzer 等人（2015） 获得了 rs1421085 的最高系统发育模块复杂性分析（PMCA） 分数，他们指出该分数与报道的最重要的 SNP rs1558902 处于完美连锁不平衡。对 rs1421085 T-C 改变的分析表明，它破坏了调节基因 ARID5B（608538） 的保守基序，导致有效的前脂肪细胞增强子去抑制，并在早期脂肪细胞分化过程中 IRX3（612985） 和 IRX5（606195） 表达加倍。这导致细胞自主发育从能量耗散的米色（brite）脂肪细胞转变为能量储存的白色脂肪细胞，线粒体生热作用减少 5 倍，脂质储存增加。抑制小鼠脂肪组织中的 Irx3 可减轻体重并增加能量消耗，而不会改变体力活动或食欲。 rs1421085、rs9930506和rs1558902风险等位基因纯合携带者的原代脂肪细胞中IRX3或IRX5的敲低恢复了生热作用，使其增加了7倍，而这些基因的过表达在非风险变异纯合携带者的脂肪细胞中具有相反的效果这 3 个 SNP。对具有风险等位基因的患者的原代脂肪细胞中的 ARID5B 基序进行修复，恢复了 IRX3 和 IRX5 抑制，激活了褐变表达程序，并恢复了生热作用，使其增加了 7 倍。 Claussnitzer 等人（2015） 得出结论，FTO SNP rs1421085 代表破坏涉及 ARID5B、IRX3 和 IRX5 的脂肪细胞生热途径的因果变异，为 FTO 与肥胖之间的遗传关联提供了机制基础。