转录因子 AP2-β； TFAP2B

HGNC 批准的基因符号：TFAP2B

细胞遗传学位置：6p12.3 基因组坐标（GRCh38）：6:50,818,355-50,847,619（来自 NCBI）

▼ 说明

相关转录因子家族通常在相同的细胞谱系中表达，但在发育胚胎的不同时间或位点表达。威廉姆森等人（1996）指出 AP-2 家族似乎调节外胚层起源组织（如神经嵴和皮肤）发育所需基因的表达。 AP-2 也可能参与人类乳腺癌细胞中 c-erbB-2（164870）的过度表达（Bosher et al., 1995）。

▼ 克隆与表达

威廉姆森等人（1996）分离出 AP-2 相关 cDNA，它与 Moser 等人描述的小鼠 AP-2-β 明显同源（1995）。预测的蛋白质在 N 端激活结构域中与 AP-2-α（107580）和 -γ（601602）不同，但在 DNA 结合和二聚化结构域内保守性为 75% 至 85%。所有 3 个基因产物（AP-2-α、-β 和 -γ）均结合 GCCNNNGGC 基序。威廉姆森等人（1996）还获得了 AP-2-β 的基因组克隆（命名为 TFAP2B）。

莫泽等人（1997）证明，发育中的小鼠中的 Tcfap2b 在性交后 8.5 天的侧头间充质和神经皱襞中表达，与神经嵴细胞的位置一致。在后来的胚胎发生过程中，Tcfap2b 在面部间质、角膜和肾脏中表达。

▼ 基因结构

威廉姆森等人（1996）发现AP-2-β基因的结构与TFAP2A相似。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Williamson 等人（1996）将 TFAP2B 基因定位到染色体 6p12。使用小鼠基因组克隆将小鼠 Tcfap2b 基因座定位到 1A2-4。

TFAP2B 基因在视黄酸诱导的分化中发挥重要作用，特别是在神经外胚层衍生的细胞中。

▼ 分子遗传学

查尔综合症

Satoda 等人在 2 个患有 Char 综合征（CHAR；169100）的家庭中受影响的成员中（2000）鉴定了 TFAP2B 基因中改变保守残基的杂合错义突变（601601.0001-601601.0002）。突变的 TFAP2B 蛋白在体外正常二聚化，但与 TFAP2 靶序列的结合异常。两种突变体与正常 TFAP2B 的二聚化都会对反式激活产生不利影响，表明显性失活机制。佐田等人（2000）得出结论，TFAP2B 在导管、面部和肢体发育中发挥作用，并认为查尔综合征是由神经嵴细胞衍生物紊乱引起的。

赵等人（2001）研究了 8 名 Char 综合征患者，并鉴定了 TFAP2B 基因的 4 个新突变； 3个发生在基本结构域（601601.0003-601601.0005）中，另一个影响反式激活结构域（601601.0006）中的保守PY基序。赵等人（2001）发现所有 4 个突变以及之前在基本结构域中发现的 2 个突变在真核细胞中表达时均具有显性失活效应。

在两个不相关的家族中分离出常染色体显性查尔综合征，Mani 等人（2005）鉴定了 TFAP2B 基因中 2 个不同剪接位点突变的杂合性（参见例如 601601.0007）。作者指出，与之前报道的 Char 综合征中的显性失活 TFAP2B 突变相比，这两个家族的疾病机制可能是单倍体不足。

2型糖尿病

前田等人（2005）使用基于基因的 SNP 在日本 2 型糖尿病患者（125853）和日本对照中进行了一项全基因组病例对照关联研究，并确定了 TFAP2B 基因内与 2 型糖尿病显着相关的几个变异：内含子 1 VNTR（p = 0.0009）、内含子 1 +774G-T（p = 0.0006）和内含子 1 +2093A-C（p = 0.0004）。在英国人群中也观察到 TFAP2B 与 2 型糖尿病的关联。前田等人（2005）表明 TFAP2B 基因可能会导致对 2 型糖尿病的易感性。

动脉导管未闭 2

在分离常染色体显性动脉导管未闭（PDA2；617035）的科威特近亲家庭的受影响成员中，Khetyar 等人（2008）鉴定了 TFAP2B 基因剪接位点突变的杂合性（601601.0008）。受影响的家庭成员均未表现出查尔综合征的特征。

Chen 等人在一个患有孤立性 PDA 的中国家庭的 5 名受影响成员中（2011）鉴定了 TFAP2B 基因中剪接位点突变（601601.0007）的杂合性。作者指出，之前在一个患有 Char 综合征的大家族中也报道过相同的剪接位点突变（Mani 等，2005），并指出表达模式差异的原因仍不清楚。在一对来自无血缘关系的中国家庭的母女中，陈等人（2011）鉴定了 TFAP2B（601601.0009）中 4 bp 缺失的杂合性。陈等人（2011）还分析了 100 名患有孤立性 PDA 的无亲缘关系的中国儿童和 100 名健康的无亲缘关系的中国儿童（对照）的 TFAP2B 基因，并在 TFAP2B 转录起始位点（c.1-34G-A）上游 34 bp 处发现了一个新的 SNP。 A 等位基因在受影响个体中的出现频率明显高于对照组（p = 0.012）。在 8 名受影响个体中发现了 AA 基因型，而对照组中没有发现 AA 基因型。作者建议，该变异应被视为 PDA 的潜在危险因素。

▼ 基因型/表型相关性

赵等人（2001）发现具有 PY 基序突变的 Char 综合征个体的动脉导管未闭（PDA；参见 607411）患病率较高，但与具有基本结构域（DNA 结合）突变的个体相比，仅有轻微的面部和手部异常。作者得出的结论是，这种相关性支持 TFAP2 共激活剂的存在，这些共激活剂具有组织特异性，对导管发育很重要，但对颅面和肢体发育不太重要。

▼ 动物模型

莫泽等人（1997）通过有针对性的破坏产生了缺乏 AP2B 的小鼠。 Ap2b -/- 小鼠完成了胚胎发育，但在出生后第 1 天和第 2 天因多囊肾病死亡。对肾脏发育的分析表明，Ap2b 缺陷小鼠中上皮转化、间充质浓缩以及进一步的肾小球和肾小管分化的诱导正常发生。在胚胎发育末期，bcl-XL、bcl-w 和 bcl-2 的表达下调，同时集合管和远端肾小管上皮细胞大量凋亡。莫泽等人（1997）证明，体外将 AP2 转染到细胞系中会强烈抑制 c-myc 诱导的细胞凋亡，表明 AP2 在胚胎发生过程中编程细胞存活的功能。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 CHAR 综合症
TFAP2B、ALA264ASP

佐田等人（2000）在 Satoda 等人描述的 Char 综合征（CHAR; 169100）家族中，鉴定出 TFAP2B 基因中核苷酸 791 处的杂合 C-A 颠换，导致密码子 264 处天冬氨酸替换为丙氨酸（1999）。所有受影响的个体都继承了 ala264 至 asp 等位基因，但在任何未受影响的个体中均未观察到该等位基因。在 100 个欧洲血统的对照个体中未发现该突变，并且在 TFAP2 家族转录因子内的比较表明，第 264 位的丙氨酸是完全保守的。

.0002 CHAR 综合症
TFAP2B、ARG289CYS

佐田等人。 Davidson（1993）先前描述过，（2000）在一个 Char 综合征（CHAR; 169100）家族中，在 TFAP2B 基因的第 865 位核苷酸处发现了一个 C 到 T 的转变，导致密码子 289 处的精氨酸被半胱氨酸取代。在超过 100 名欧洲血统的对照个体中并未发现这种突变，而是蛋白质内保守残基的变化。

.0003 CHAR 综合症
TFAP2B、ARG225CYS

在一名患有查尔综合征（CHAR; 169100）的巴勒斯坦男孩中，他患有动脉导管未闭、弯曲指、典型的面部特征和多余的乳头，Zhao 等人（2001）鉴定了 TFAP2B 基因中核苷酸 673 处的杂合 C 到 T 转变，导致 arg225 到 cys（R225C）取代。该突变位于负责 DNA 结合的基本结构域。在父母或超过 100 名以色列阿拉伯对照中没有发现这种突变。该突变蛋白的功能分析表明它未能在体外结合靶序列。

.0004 CHAR 综合症
TFAP2B、ARG225SER

赵等人（2001）研究了 Sweeney 等人描述的英国家庭（2000）具有典型的 Char 综合征面部特征和手部异常（CHAR; 169100），但没有心血管异常，并在 TFAP2B 基因中的核苷酸 673 处发现杂合性 C 到 A 颠换，导致 arg225 到 Ser（ R225S）替换基本结构域，负责 DNA 结合。在 100 多个对照中未发现该突变。该突变蛋白的功能分析表明它未能在体外结合靶序列。

.0005 CHAR 综合症
TFAP2B、ARG274GLN

在一个患有查尔综合征（CHAR；169100）的澳大利亚家庭中，有 4 名受影响的成员，他们的面部外观和 PDA 明显异常，但手部没有异常，Zhao 等人（2001）在 TFAP2B 基因的第 821 位核苷酸处发现了 G 到 A 的转变，导致基本结构域中的 arg274 到 gln（R274Q）取代，该结构域负责 DNA 结合。

.0006 CHAR 综合症
TFAP2B、PRO62ARG

在来自明尼苏达州的一个大家庭的受影响成员中，Sletten 和 Pierpont（1995）描述了隔离查尔综合征（CHAR; 169100），Zhao 等人（2001）鉴定了 TFAP2B 基因中第 185 位核苷酸处的杂合 C 至 G 颠换，导致反式激活结构域的保守 PY 基序中出现 pro62 至 arg（P62R）取代。该家族的受影响成员动脉导管未闭的患病率很高，面部特征轻度异常，手部正常。一名患者患有肌肉性室间隔缺损，另一名患者在成年后死于复杂的紫绀型心脏病。

.0007 CHAR 综合症
动脉导管未闭 2，包括
TFAP2B、IVS3、G-A、+5

在一个分离常染色体显性 Char 综合征（CHAR; 169100）的大型 3 代家族中，Mani 等人（2005）鉴定了内含子 3（TFAP2B 基因中高度保守的核苷酸）剪接供体位点 +5 位置处 G 到 A 转变的杂合性。在 22 名受影响个体和 1 名未受影响的专性携带者中检测到该突变，但在另外 17 名未受影响的家庭成员或 200 条不相关的对照染色体中未发现该突变。 COS7 细胞的转染研究揭示了突变体而非野生型 TFAP2B 的剪接异常。在 22 名受影响的家庭成员中，9 名患有 PDA 并伴有面部畸形和指尖畸形，13 名仅表现出面部畸形和指尖畸形，但没有人仅患有 PDA。

Chen 等人在患有孤立性动脉导管未闭（PDA2; 617035）的中国家庭 2 代以上的 5 名受影响成员中（2011）鉴定了 TFAP2B 基因中相同剪接位点突变的杂合性，他们将其命名为 c.601+5G-A。巢式 PCR 显示，该突变导致外显子 3 内出现 61 bp 缺失。在未受影响的家庭成员或 100 名种族匹配的对照中未发现该突变。中国家庭中没有一个受影响的个体表现出查尔综合征的颅面或第五指异常，Chen 等人（2011）指出该家族与Mani等人报道的家族之间表达模式差异的原因（2005）仍不清楚。

.0008 动脉导管未闭 2
TFAP2B、IVS2、A-T、-2

Khetyar 等人在科威特近亲家庭的 6 名受影响成员中分离出常染色体显性动脉导管未闭（PDA2; 617035）（2008）鉴定了 TFAP2B 基因内含子 2（IVS2-2A-T）颠换的杂合性，预计会破坏外显子 3 的受体剪接位点并引起移码，从而导致提前终止密码子（Lys170fsTer178）。在6名未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0009 动脉导管未闭 2
TFAP2B、4-BP DEL、435CCGG

在一对患有孤立性动脉导管未闭（PDA2; 617035）的中国母女中，Chen 等人（2011）鉴定出 TFAP2B 基因外显子 2 中 4 bp 缺失（c.435_438delCCGG）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Arg145ArgfsTer45）。在未受影响的家庭成员或 100 名种族匹配的对照中未发现该突变。