过氧化物酶1； PRDX1

PRXI
增殖相关基因A； PAGA
天然致命物增强因子A； NKEFA

HGNC 批准的基因符号：PRDX1

细胞遗传学位置：1p34.1 基因组坐标（GRCh38）：1:45,511,051-45,522,890（来自 NCBI）

▼ 说明

PRDX1 是一种硫醇还原酶，通过其代谢 H2O2 和充当分子伴侣的能力，在氧化和热应激防御机制中发挥着关键作用。 PRDX1 还可以减少分子内胱氨酸桥（Yan 等人的总结，2009）。

▼ 克隆与表达

通过未转化和RAS转化的人乳腺上皮细胞系HBL100之间的差异克隆分离PAGA基因的cDNA（Prosperi等人，1993）。 PAGA基因在大多数人体组织中组成型表达，但其表达在具有较高增殖水平的器官中较高。 PAGA cDNA 与 1.2 kb 的单一 mRNA 杂交，编码缺乏已知共有基序的 22-kD 蛋白质。

绍等人（1994）发现了一种红细胞因子 NKEF，它可以增强天然致命物（NK）细胞的活性。通过免疫筛选红白血病 cDNA 文库，他们分离出了编码 NKEFA 和 NKEFB（PRDX2；600538）的 cDNA。 NKEFA 和 NKEFB 蛋白分别含有 199 和 198 个氨基酸，并且相似度为 75%。作者指出，与 NKEFA 和 NKEFB 相关的蛋白质似乎是由氧化应激诱导的。绍等人（1994）得出的结论是，除了 NK 活性的免疫调节之外，NKEF 对于细胞应对氧化损伤也可能很重要。

▼ 基因功能

严等人（2009）发现Prdx1在发育中的胚胎鸡和老鼠脊髓的分化运动神经元细胞中表达。 Prdx1 的消融导致运动神经元分化缺陷，类似于 Gde2（GDPD5; 609632）敲除运动神经元祖细胞中的缺陷。免疫沉淀分析表明，GDE2 在鸡胚脊髓提取物和转染的 HEK293T 细胞中直接与 PRDX1 相互作用。在脊髓分化过程中，Prdx1 需要通过减少 Gde2 N 端和 C 端结构域之间的分子内胱氨酸桥来激活 Gde2。 Gde2 的还原涉及混合二硫键 Prdx1-Gde2 中间体的形成，并且不涉及 Prdx1 的伴侣功能。未能形成分子内胱氨酸的 Gde2 突变体显示出有效的不依赖于 Prdx1 的运动神经元分化诱导。严等人（2009）得出结论，GDE2 N 端和 C 端结构域之间的分子内二硫键会抑制 GDE2 功能，而 PRDX1 减少胱氨酸会激活 GDE2，从而诱导运动神经元分化。

▼ 基因结构

Prosperi 等人通过对人类基因组粘粒文库中的基因进行物理定位（1994）确定 PAGA 基因跨度 13 kb，包含 6 个外显子。启动子区域富含 GC，并包含位于潜在转录起始位点上游 25 个核苷酸的 TFIID 基序，以及各种反式作用因子的潜在识别位点。

▼ 生化特征

晶体结构

琼森等人（2008）提出了人硫氧还蛋白（SRX）-PRXI 复合物的 2.6 埃晶体结构。该复合物揭示了 PRX 羧基末端的完全展开，及其意外地堆积到远离 SRX 活性位点的 SRX 背面。该界面上的定点突变体的结合研究和活性分析表明，相互作用是修复发生所必需的。此外，PRX活性位点的重排导致PRX gly-gly-leu-gly和SRX ATP结合基序并置，为催化机制的第一步提供了结构基础。琼森等人（2008）得出的结论是，观察到的相互作用可能代表其他蛋白质与 PRX 结合的常见模式。

▼ 测绘

Prosperi 等人使用荧光原位杂交（1994）将 PAGA 基因（也称为 PRDX1）定位到 1p34.1。他们还分离并测序了一个假基因（PAGB），并将其定位到 9p22。

▼ 分子遗传学

Gueant 等人在 3 名患有常染色体隐性遗传 cblC 维生素 B12 缺乏症（MAHCC; 277400）的无关患者中（2018）鉴定出 MMACHC 基因中的复合杂合突变：所有 3 名患者（609831.0011-609831.0013）的 1 个等位基因上存在不同的编码突变，并结合相同的“二次表突变”。在另一个等位基因上。表观突变（通过亚硫酸氢盐测序检测到的 32 个超甲基化 CpG 位点）是相邻反向 PRDX1 基因杂合突变的结果：c.515-1G-T（176763.0001）或 c.515-2A-T（176763.0002））。在携带二次表突变的未受影响的亲属中也发现了 PRDX1 突变。在所有情况下，PRDX1 突变都会影响内含子 5 的典型剪接受体位点，并导致外显子 6 和 PRDX1 的多聚腺苷酸终止信号的跳跃。由此产生的通读转录本以反义方向延伸穿过相邻的 MMACHC 基因座。作者提出，反义转录物导致 MMACHC 启动子中三链体的形成，并产生 CpG 甲基化，导致正常信息的表达减少。通过在 5-氮杂胞苷中培养受影响先证者的成纤维细胞（降低启动子甲基化）和用 siRNA 沉默 PRDX1（这两种方法均增加 MMACHC 的表达），实验证实了这一点。

Gueant 等人对 MAHCC 等代谢性疾病的表突变机制进行了综述（2022）讨论了 PRDX1 突变导致的 MMACHC 表观突变可能是结构性的，因为它在包括精子、血细胞和成纤维细胞在内的合子前和合子后 DNA 组织中检测到。然而，他们还表明，与其他致病基因的表观遗传修饰相比，一般人群中 MMACHC 启动子的高甲基化频率表明，MMACHC 启动子的甲基化效应受到二次表观突变（影响甲基化的 PRDX1 突变）和初级表观突变（例如合子后环境暴露）。

▼ 动物模型

诺伊曼等人（2003）产生了有针对性破坏 Prdx1 的小鼠。缺乏Prdx1的小鼠能够存活并具有生育能力，但由于在大约9个月大时开始出现严重溶血性贫血和几种恶性肿瘤，因此寿命缩短，这两种情况在杂合子中观察到的频率增加。溶血性贫血的特点是红细胞活性氧增加，导致蛋白质氧化、血红蛋白不稳定、亨氏小体形成和红细胞寿命缩短。这些恶性肿瘤包括淋巴瘤、肉瘤和癌，并且经常与杂合子中 Prdx1 表达的丧失相关，这表明该蛋白具有肿瘤抑制因子的功能。诺伊曼等人（2003）还观察到Prdx1缺陷的成纤维细胞表现出增殖减少和对氧化DNA损伤的敏感性增加，而Prdx1缺失的小鼠天然致命物细胞的数量、表型和功能异常。诺伊曼等人（2003）得出的结论是，他们的结果表明 PRDX1 是衰老小鼠对抗氧化剂的重要防御手段。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblC 型，双源
PRDX1、IVS5AS、G-T、-1

Gueant 等人在一名患有 cbl 型甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症（MAHCC; 277400）的白人女性（CHU-12122）中于 1 个月大时死亡（2018）鉴定了 MMACHC 基因中的复合杂合突变：MMACHC 基因中的 1 bp 插入（c.270_271insA; 609831.0011），导致移码和过早终止密码子（Arg91LysfsTer14），遗传自母亲，以及次要密码子遗传自父亲的表突变导致启动子高甲基化和 MMACHC 沉默。二次表观突变是由相邻反向 PRDX1 基因中的杂合剪接位点突变（c.515-1G-T）触发的。该突变导致 PRDX1 的外显子 6 和 PolyA 转录终止信号发生跳跃，从而通过 MMACHC 和 CCDC163P 基因产生反义转录的异常延伸。在一名患有 MAHCC 的 59 岁男性（WG-4152）中发现了由相同 PRDX1 突变引起的表观突变，该男性也是 MMACHC 基因错义突变（609831.0013）的杂合子。

.0002 甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症，cblC 型，双源
PRDX1、IVS5AS、-2、A-T

Gueant 等人发现，一名患有 cbl 型甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症（MAHCC; 277400）的日本和韩国血统女性（WG-3838）在 2 个月大时死亡（2018）鉴定了 MMACHC 基因中的复合杂合突变：遗传自母亲的剪接位点突变（c.81G-A; 609831.0012），以及遗传自父亲的导致启动子高甲基化和 MMACHC 沉默的二次表突变。二次表观突变是由相邻反向 PRDX1 基因中的杂合剪接位点突变（c.515-2A-T）触发的。该突变导致 PRDX1 的外显子 6 和 PolyA 转录终止信号发生跳跃，从而通过 MMACHC 和 CCDC163P 基因产生反义转录的异常延伸。