FANCONI 贫血，补充组 S； FANCS

有证据表明范可尼贫血互补型 S（FANCS）是由染色体 17q21 上 BRCA1 基因（113705）的复合杂合或纯合突变引起。

BRCA1 基因的杂合突变也会导致家族性乳腺癌-卵巢癌 1（BROVCA1；604370）的易感性。

▼ 说明

范可尼贫血互补型 S 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是婴儿时期明显的发育迟缓、身材矮小、小头畸形和粗畸形特征。实验室研究表明，在压力下，DNA 修复有缺陷，染色体断裂增加。有些患者可能会出现放射线异常、贫血以及患癌症的风险增加；患者的家族成员通常有杂合突变的癌症家族史（Freire 等人的总结，2018）。

有关范可尼贫血遗传异质性的其他一般信息和讨论，请参阅 227650。

▼ 临床特征

多姆切克等人（2012）报道了一名 28 岁女性，其复杂表型提示患有范可尼贫血。患者 28 岁时患有 IV 期乳头状浆液性卵巢癌。她有明显的小头畸形病史、身材矮小、发育迟缓和言语受限。她五官粗糙，前发际线低，下颌粗，鼻梁突出，鼻翼小；她的拇指或桡骨没有明显的异常。尽管她就诊时血细胞计数正常，但在使用链间交联剂进行化疗后，她出现了严重的毒性和骨髓衰竭，导致死亡。该患者的母系有乳腺癌和卵巢癌家族史，父系有多种癌症史。

索耶等人（2014）报道了一名由无关的芬兰父母所生的妇女，她出生时就表现出身材矮小和畸形特征，包括小头畸形、稀疏的头发、上斜的睑裂、睑裂、内眦赘皮、距离过远、上颌狭窄伴牙齿咬合不正以及过度和过度的畸形。色素减退的皮肤病变。她还患有身材矮小、十二指肠狭窄、拇指近端放置和膝盖过度伸展等症状。她有言语迟缓和轻度智力障碍。其他特征包括传导性听力损失和髋关节脱位史。 23岁时，她被诊断出患有导管乳腺癌。她没有经历与治疗相关的异常毒性，也没有出现骨髓衰竭。与对照组相比，患者淋巴细胞显示染色体断裂和放射状染色体形成增加，这与范可尼贫血的诊断一致。双方都有很强的癌症家族史，包括卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌。

弗莱雷等人（2018）报道了一名 2.5 岁女孩，其父母是巴西近亲所生，患有 FANCS。她患有宫内生长迟缓、小头畸形（-7.7 SD）、身材矮小（-6.1 SD）、发育迟缓、发育迟缓以及面部特征畸形，包括耳垂增厚、睫毛长、眼球小、上唇饱满、牙齿大、前倾鼻子、指趾、躯干和脚上有深色斑点。她的血细胞计数正常，并且没有放射线异常。针对身材矮小原因的基因检测显示 BRCA1 突变。

徐等人（2018）报道了来自2个无血缘关系的近亲家庭（阿拉伯裔家庭A和土耳其裔家庭B）的4名儿童，他们出生时患有多种先天性异常和严重的染色体脆性。所有 4 名儿童均患有发育迟缓、小头畸形、整体发育迟缓并伴有智力发育受损、小眼症和皮肤色素沉着病变。 A 家族中有两名同胞具有畸形特征，包括三角脸、上斜睑裂和小颌畸形。 B 家庭的 2 名兄弟姐妹患有脑神经胶质细胞增生。 A 家庭的 1 名儿童在 5 岁时患上致命性 T 细胞急性淋巴细胞白血病，B 家庭的 1 名儿童在 2 岁时患上神经母细胞瘤。尽管体外染色体断裂增加，但没有患者出现贫血或骨髓衰竭。神经母细胞瘤患者能够耐受化疗，这对于范可尼贫血患者来说是不寻常的，这表明一些残留的 BRCA1 功能。两个家庭都有癌症病史，包括肠癌、泌尿道癌、肺癌和食道癌，尽管 4 个父母均未患有癌症。

▼ 遗传

Freire 等人报告的 FANCS 在家庭中的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Domchek 等人在一名 28 岁女性中发现了与 FANCS 一致的复杂表型（2012）在 BRCA1 基因中发现了 2 个突变（V1736A，113705.0038 和 c.2457delC，113705.0039），以及 BRCA2 基因中的一个未知意义的变体（c.971G-C，R324T）。体外功能表达研究表明，BRCA1 V1736A 变体是一个亚等位基因，与野生型相比，双链断裂的定位减少，与 RAP80（UIMC1; 609433）的相互作用减少。没有对 BRCA2 变异进行研究。患者母亲55岁时因卵巢癌去世；无法获得她的DNA。一位患有乳腺癌和卵巢癌的姨婆携带杂合 V1736A 突变，另一位患有腹膜癌的姨婆携带 V1736A 突变和 BRCA2 R324T 变异。在 2 名未受影响的家庭成员中也发现了杂合 V1736A 突变。具有杂合 V1736A 突变的患者的肿瘤组织显示野生型 BRCA1 等位基因杂合性丧失，表明 V1736A 突变具有致病性。

索耶等人（2014）报道了一名患有 FANCS 的女性，其 BRCA1 基因突变为复合杂合子（R1699W，113705.0040 和 c.594_597del4，113705.0041）。与对照组相比，患者淋巴细胞显示染色体断裂和放射状染色体形成增加。该患者的母亲是 4 bp 缺失杂合子，患有卵巢癌。有很强的癌症家族史，包括卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌。对患者细胞的研究表明，BRCA1 和 RAD51（179617）灶响应损伤而减少，表明双链断裂修复功能受损。野生型 BRCA1 的异位表达恢复了这些修复功能。 Vallon-Christersson 等人此前已在分离乳腺癌和卵巢癌的斯堪的纳维亚家族（LUND279）中以杂合状态鉴定出 R1699W 突变（2001）。

一名 2.5 岁女孩，由巴西近亲父母所生，患有 FANCS、Freire 等人（2018）鉴定了 BRCA1 基因中的纯合无义突变（C903X; 113705.0042）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在她的父母中发现为杂合状态。与对照组相比，患者细胞的染色体断裂增加。患者的母亲随后接受筛查，发现患有乳腺癌。母亲还有额外的乳腺癌家族史。

Seo 等人发现，来自 2 个无关近亲中东家庭的 4 名患者具有与 FANCS 一致的复杂表型（2018）鉴定了 BRCA1 基因中的纯合无义突变（W372X, 113705.0043 和 L431X, 113705.0044）。这两种突变以及之前报道的 C903X 突变（Freire 等人，2018）均发生在外显子 11 中。BRCA1 完全丧失被认为是胚胎致死的；然而，这些无义突变的纯合性在这些患者中是可行的，因为 BRCA1 外显子 11 中存在天然存在的选择性剪接供体，该供体位于突变的 5 引物处，并产生 2 个缺乏受突变影响的残基的短亚型。来自 1 名患者的成纤维细胞未显示出可检测到的全长 BRCA1 蛋白，但其蛋白水平与一种正常亚型相对应，该亚型保留了一定的修复 DNA 损伤的能力，并且可以部分补偿全长蛋白的损失。