帕金森病 7，常染色体隐性早发; PARK7

这种常染色体隐性早发性帕金森病（PARK7）是由染色体 1p36 上 DJ1（PARK7）基因（602533）的纯合或复合杂合突变引起。

据报道，双基因形式的帕金森病（见 605909）是由 DJ1 基因突变和 PINK1 基因突变引起的。

有关帕金森病的一般表型信息和遗传异质性的讨论，请参阅 168600。

▼ 临床特征

范杜因等人（2001）报道了荷兰西南部地区一个基因隔离社区的一个近亲家庭，其中有 4 人患有早发性帕金森病。症状出现于 40 岁之前，伴有静息性震颤、姿势性震颤、运动迟缓、姿势反射丧失以及症状不对称发作。 4 名患者中的 3 名还表现出精神症状，包括精神病发作。所有患者的疾病进展都很缓慢，并且没有其他神经系统受累的非典型特征或体征。

阿布-苏莱曼等人（2003）报道了 2 名无关的早发性帕金森病患者。他们在 36 岁和 39 岁时出现强直、运动迟缓和震颤，对左旋多巴治疗反应良好。两名患者在疾病早期都有心理障碍，尤其是焦虑症。

临床变异性

安纳西等人（2005）报道了来自意大利南部一个近亲家庭的 3 名受影响的兄弟姐妹，其中 3 名兄弟姐妹分别在 36 岁、35 岁和 24 岁时患有早发性帕金森病。一名同胞还具有肌萎缩侧索硬化症的特征，伴有上肢和下肢无力、肌束震颤，肌电图显示去神经支配的证据。后来他出现严重的延髓受累、肌肉萎缩、反射亢进伴足底伸肌反应，以及明显的认知障碍和帕金森症。他因呼吸衰竭去世，享年 43 岁。另外 2 名同胞有明显的帕金森症、反射亢进、尿失禁和行为异常，如攻击性和贪食症。安纳西等人（2005）指出该表型让人想起关岛报道的表型（105500）。

▼ 测绘

在荷兰一个基因隔离社区的一个患有早发性帕金森症的家庭中，van Duijn 等人（2001）发现与染色体 1p36 的连锁。使用跨越 16 cM 疾病单倍型的多重标记，他们发现多点连锁 Lod 得分为 4.3。根据几个重组事件，定义疾病单倍型的区域与更着丝粒的 PARK6 基因座明显分开 25 cM 或更多。因此，作者得出结论，这是一种与 PARK6 不同的疾病形式。

Bonifati 等人对 4 个患有常染色体隐性早发性帕金森病的家庭进行了分析（2002）发现 2 个支持与 PARK7 的联系，1 个有确凿的证据。

▼ 分子遗传学

在 van Duijn 等人报道的家庭中（2001）以及 Bonifati 等人报告的其中一个家庭（2002），博尼法蒂等人（2003）鉴定了 DJ1 基因中与该疾病共分离的突变（602533.0001-602533.0002）。

在 185 名无关的早发性帕金森病患者中，Abou-Sleiman 等人（2003）鉴定出 2 名患者存在 DJ1 基因突变（602533.0003-602533.0004）。作者估计，早发性帕金森病中 DJ1 突变的频率非常低，约为 1%。

Ibanez 等人在 118 名家族性帕金森病患者和 7 名散发性早发性帕金森病患者（发病年龄范围为 12 至 78 岁）中进行了研究（2003）没有发现 DJ1 基因有任何突变，这表明 PARK7 不是早发性常染色体隐性遗传帕金森病的常见位点。这些患者来自欧洲、南美洲、黎巴嫩、亚洲、土耳其和北非。

Annesi 等人在来自意大利南部一个近亲家庭的 3 名患有早发性帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和认知障碍的同胞中（2005）鉴定了 DJ1 基因中 2 个突变的双纯合性（602533.0006）。

阿尔卡拉等人（2010）在 953 名 51 岁之前早发性 PD 患者中，有 1 名（0.2%）发现了 DJ1 基因突变，其中分别包括 77 名西班牙裔和 139 名犹太血统患者。

▼ 发病机制

布尔布拉等人（2017）研究了源自特发性和家族性（DJ1 c.192G-C，602533.0005 纯合）帕金森病患者的多巴胺能神经元。作者发现了一种时间依赖性病理级联反应，从线粒体氧化应激开始，导致氧化多巴胺积累，最终导致葡萄糖脑苷脂酶活性降低、溶酶体功能障碍和 α-突触核蛋白（SNCA; 163890）积累。这种毒性级联反应在人类中观察到，但在帕金森病神经元中没有观察到，至少部分原因是多巴胺代谢的物种特异性差异。小鼠中脑神经元中多巴胺合成或α-突触核蛋白数量的增加再现了在人类神经元中观察到的病理表型。因此，布尔布拉等人（2017）得出的结论是，多巴胺氧化代表了帕金森病发病机制中线粒体和溶酶体功能障碍之间的重要联系。

▼ 动物模型

拉姆齐等人（2010）指出，一些体外研究表明 DJ1 可以抑制 SNCA（163890）聚集的形成并防止其产生有害影响。他们在 DJ1 缺失背景（M83-DJ 缺失小鼠）上杂交了表达人类致病性 SNCA A53T 突变（163890.0001）的转基因小鼠（M83），该突变会导致 PARK1（168601）（M83-DJ 缺失小鼠），以确定缺乏 DJ1 对这些小鼠的影响。老鼠。 M83 和 M83-DJ 缺失小鼠表现出相似的疾病发作和病理变化，并且评估发病机制变化的分析均未显示 M83 和 M83-DJ 缺失小鼠之间存在任何显着差异。作者认为，DJ1 可能无法直接调节 SNCA，并且似乎无法在体内发挥防止 A53T 有害作用的作用。拉姆齐等人（2010）推测SNCA和DJ1突变可能通过孤立机制导致帕金森病。