NADH-辅酶q10氧化还原酶亚基 A10； NDUFA10

NADH-辅酶q10氧化还原酶 1 α 亚复合物 10

HGNC 批准的基因符号：NDUFA10

细胞遗传学位置：2q37.3 基因组坐标（GRCh38）：2:239,892,442-240,025,342（来自 NCBI）

▼ 说明

多亚基 NADH：辅酶q10氧化还原酶（复合物 I）是线粒体电子传递链中的第一个酶复合物。参见 NDUFA2（602137）。

▼ 克隆与表达

Loeffen 等人通过 EST 数据库检索和 PCR 相结合（1998）分离出编码 NDUFA10 和 7 个其他复合物 I 亚基的人类 cDNA。预测的 355 个氨基酸的人类蛋白与 42 kD 的牛同源物有 80% 的相同性。尽管 NDUFA10 存在于复合物 I 的疏水蛋白（HP）部分中，但亲水分析揭示了整体亲水模式。 HP 级分蛋白 NDUFA7（602139）、NDUFB2（603838）、NDUFB4（603840）和 NDUFB10（603843）也具有亲水模式。 HP 部分被认为参与质子从线粒体基质到膜间空间的转移。作者认为，HP 级分中的亲水蛋白有助于复合物 I 膜部分的外部部分，与线粒体基质或膜间隙相通。根据该模型，HP 的疏水蛋白，如线粒体编码的复合物 I 蛋白（参见 516000），实际上位于脂质双层中。

Smeitink 和 van den Heuvel（1999）回顾了有关人类核编码复合物 I 亚基的可用分子数据。

▼ 基因功能

在静息条件下，Pink1（608309）敲除细胞和源自 PINK1 突变患者的细胞表现出线粒体复合物 I 还原活性的丧失，导致线粒体膜电位降低。 Morais 等人分析了 Pink1 缺失小鼠肝脏和大脑中复合物 I 的磷酸化蛋白质组（2014）发现复合物 I 亚基 NdufA10 中 Ser250 磷酸化的特异性丢失。 Ser250 的磷酸化是复合物 I 还原辅酶q10所必需的。拟磷 NdufA10 逆转了小鼠敲除细胞中的 Pink1 缺陷，并挽救了 Pink（B9）缺失突变体果蝇中的线粒体去极化和突触传递缺陷。 PINK1 患者来源的细胞中复合物 I 缺陷和 ATP 合成也得到恢复。莫赖斯等人（2014）得出的结论是，这种进化上保守的途径可能会导致致病级联反应，最终导致 PINK1 突变患者患帕金森病（见 605909）。

▼ 测绘

尽管 Baens 等人（1993）通过体细胞杂交将 NDUFA10 基因分配到染色体 12p，Amberger（2008）根据 NDUFA10 基因（GenBank AF087661）与基因组序列（build 36.1）的比对，将 NDUFA10 基因对应到染色体 2q37.3。

▼ 分子遗传学

在一名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 22（MC1DN22; 618243）的男孩中，表现为 Leigh 综合征（见 256000），Hoefs 等人（2011）鉴定了 NDUFA10 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（M1V，603835.0001 和 Q142R，603835.0002）。每个突变均遗传自未受影响的父母，并且在 108 个对照中未发现任何突变。

Kohda 等人在患有 MC1DN22 的男婴中（2016）鉴定了 NDUFA10 基因中的复合杂合突变（603835.0003 和 603835.0004）。这些突变是通过对 142 名患有儿童期线粒体呼吸链复合物缺陷的无关患者进行高通量外显子组测序发现的，这些突变与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞中复合物 I 组装缺陷可以通过野生型 NDUFA10 的表达来挽救。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 22
NDUFA10、MET1VAL

在一名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 22（MC1DN22; 618243）的男孩中，表现为 Leigh 综合征（见 256000），Hoefs 等人（2011）鉴定了 NDUFA10 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 1 中的 1A-G 转变，导致met1-to-val（M1V）取代，以及外显子 3 中的 425A-G 转变，导致 gln142在高度保守的残基处进行-to-arg（Q142R；603835.0002）取代。对于 M1V 突变，2 个上游替代起始密码子要么不符合读框，要么会破坏线粒体靶向序列，这使得两者都不太可能发挥功能。每个突变均遗传自未受影响的父母，并且在 108 个对照中未发现任何突变。患者在正常新生儿期后表现出精神运动发育迟缓、肌张力低下、血清和脑脊液乳酸升高、呼吸异常和肥厚性心肌病。脑部 MRI 显示基底神经节有对称性病变。 23 个月大时，他因呼吸骤停和心脏代偿失调去世。实验室研究显示成纤维细胞和肌肉组织中复合物 I 活性严重降低，分别为正常值的 29% 和 7%，Western blot 分析显示 NDUFA10 蛋白减少。此外，复合物 III 活性降低至对照的 68%。尽管存在子复合物 4 和 6，但完全组装的复合物 I 的量有所减少。这些发现表明 NDUFA10 在组装后期阶段被整合到复合物 I 中。

.0002 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 22
NDUFA10、GLN142ARG

Hoefs 等人讨论了 NDUFA10 基因中的 gln142-to-arg（Q142R）突变，该突变在表现为 Leigh 综合征（见 256000）的线粒体复合物 I 缺陷（MC1DN22; 618243）患者中以复合杂合状态发现（2011），参见 603835.0001。

.0003 线粒体复合体 I 缺陷，核类型 22
NDUFA10、LEU294PRO

在一名患有线粒体复合物 I 缺陷核型 22（MC1DN22; 618243）的男婴（患者 057）中，表现为 Leigh 综合征（见 256000），Kohda 等人（2016）鉴定了 NDUFA10 基因中的复合杂合突变：c.881T-C 转换（c.881T-C, NM_004544），导致保守残基处的 leu294 到 pro（L294P）取代，以及 3-bp插入（c.383_384insTAA；603835.0004），导致 Ser128delinsIS 替换。这些突变是通过高通量外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。根据 dbSNP（版本 137）、外显子组测序项目（ESP6500）和 ExAC（2014 年 12 月）数据库筛选变体。患者成纤维细胞线粒体中的 NDUFA10 蛋白水平降低。患者成纤维细胞中复合物 I 组装缺陷可以通过野生型 NDUFA10 的表达来挽救。患者出现宫内生长迟缓、乳酸性酸中毒、肺动脉高压和复合物 I 缺乏症。脑成像尚未见报道。

.0004 线粒体复合体 I 缺陷，核型 22
NDUFA10、3-BP INS、383TAA

用于讨论 NDUFA10 基因中的 3 bp 插入（c.383_384insTAA、NM_004544），导致 Ser128delinsIS 替换，该替换在表现为 Leigh 综合征的线粒体复合物 I 缺陷（MC1DN22；618243）患者的复合杂合状态中发现（参见 256000）Kohda 等人（2016），参见 603835.0003。