智力发育障碍，伴有面容畸形、癫痫发作和肢体远端异常； IDDFFSDA

有证据表明，伴有面容畸形、癫痫发作和远端肢体异常的智力发育障碍（IDDFSDA） 是由染色体 8q21 上 OTUD6B 基因（612021） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

IDDFFSDA 是一种常染色体隐性遗传的严重多系统疾病，其特征是整体生长不良、发育迟缓、早发性癫痫、智力障碍和畸形特征。存在表型变异。受影响最严重的患者患有神经发育障碍，伴有小头畸形、失语和无法行走，他们需要饲管。一些患者患有先天性心脏病或脑部影像学非特异性异常。受影响较轻的个体有轻度至中度智力障碍，但言语和运动发育正常（Santiago-Sim 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

圣地亚哥-西姆等人（2017） 报道了来自 5 个不相关家庭的 9 名患有神经发育障碍的患者，其特征是自婴儿期起就明显明显的整体发育迟缓，甚至在青少年患者中也出现失语。所有患者均出现早发性癫痫发作；大多数癫痫发作是全身强直阵挛性发作，但也有一些是失神发作、肌阵挛发作和失张力发作。癫痫发作的严重程度和频率差异很大，其中 1 名患者在 4 岁时仅发生过一次癫痫发作。患者肌张力低下，运动发育不良；除 1 人外，其他人均不能行走。大多数患者患有宫内生长迟缓，并且都存在严重的喂养困难，通常与发育迟缓和整体生长不良有关； 3 名患者需要饲管。两个兄弟姐妹患有痉挛性四肢瘫痪，另一个家庭的 3 个兄弟姐妹患有自闭症谱系障碍。 3名患者的脑影像学结果正常，但6名患者出现非特异性改变，包括皮质改变、白质萎缩、脑室扩大和胼胝体发育不全。所有患者均具有不同的畸形特征，包括小头畸形（高达-6.5 SD）、短头畸形、枕骨扁平、拱形眉毛、长下斜睑裂、长鼻子、宽鼻根、光滑长人中、薄上唇、后缩下颌、高弓形上颚，大而突出的低位耳朵，短颈。其他先天性畸形包括心脏间隔缺损（4 名患者）、骶骨凹陷（2 名患者）、隐睾（3 名患者）、脊柱侧凸和远端四肢异常，例如宽拇指、指间关节过度伸展、马蹄内翻足和重叠脚趾。其中两名患者的已故同胞患有类似疾病。

临床变异性

圣地亚哥-西姆等人（2017） 报道了 3 名兄弟姐妹，他们的父母是土耳其近亲，患有稍微不太严重的 IDDFFSDA。他们在 18 个月、7 岁和 8 岁时出现癫痫发作。这些患者年龄从 14 岁到 20 岁不等，有轻度至中度智力障碍，没有言语或运动迟缓。他们有畸形的特征，包括宽额头、窄长脸和高拱形上颚； 1 名患者有下斜睑裂、管状鼻和突出的发育不良耳朵。其他特征包括蜘蛛指和肘部过度伸展。脑成像正常。

▼ 遗传

Santiago-Sim 等人报告的 IDDFFSDA 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Santiago-Sim 等人在来自 6 个无关家庭的 12 名 IDDFFSDA 患者中（2017） 鉴定了 OTUD6B 基因（612021.0001-612021.0004） 中的 4 个纯合突变。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。来自 5 个家庭的患者具有与更严重的表型相关的截短突变；第六个家庭的患者存在错义突变，并且表型稍微不那么严重。研究结果与功能丧失效应一致。 1 名具有截短突变（612021.0002） 的患者的外周血细胞显示 26S 蛋白酶体复合物的胰凝乳蛋白酶样活性降低，并且 19S 亚基掺入 26S 蛋白酶体的情况大幅减少。这与泛素-蛋白质缀合物的积累有关。透射电子显微镜显示淋巴细胞中存在异常的细胞质内含物，表明这些内含物代表了由于泛素化/去泛素化活性不平衡而导致的蛋白质底物的积累。研究结果表明，泛素系统失调是这种多系统疾病的原因。

▼ 动物模型

圣地亚哥-西姆等人（2017） 报道纯合 Otud6b 缺失小鼠在胚胎第 18.5 天和出生后不久之间死亡。突变胚胎小鼠表现出子宫内生长迟缓和高比例的室间隔心脏缺陷。