钾通道，亚科 K，成员 5； KCNK5

TASK2

HGNC 批准的基因符号：KCNK5

细胞遗传学位置：6p21.2 基因组坐标（GRCh38）：6:39,188,971-39,229,475（来自 NCBI）

▼ 说明

KCNK5 基因编码在肾脏和 T 细胞中表达的非失活、外向整流钾通道（Bittner 等人总结，2010）。钾通道引导钾离子流穿过几乎所有活细胞的膜，并参与许多细胞功能的控制，例如神经元放电、肌肉收缩、容量调节和激素分泌。一类哺乳动物钾通道，包括 TWIK1（KCNK1; 601745）、TREK（KCNK2; 603219）和 TASK1（KCNK3; 603220），其特征在于 2 个成孔（P）结构域和 4 个跨膜片段（Reyes 等） .，1998）。

▼ 克隆与表达

通过搜索2P结构域钾通道蛋白序列的序列数据库，Reyes等人（1998）确定了一个 EST 编码 TASK2，这是此类的新成员。他们使用 EST 筛选人肾 cDNA 文库，并分离出全长 TASK2（GenBank AF084830） cDNA，该 cDNA 编码推导的 499 个氨基酸的多肽，计算分子量为 55.1 kD。 TASK2 具有 2P 结构域钾通道的所有特征，但与其他 2P 结构域钾通道仅显示 18% 至 22% 的氨基酸同一性。表达TASK2的COS细胞表现出非失活电流，并且电流-电压关系呈外向整流。与 TASK1 电流一样，TASK2 电流对生理范围内的细胞外 pH 高度敏感。对成人组织的 Northern 印迹分析检测到 4 kb TASK2 转录物，该转录物在肾脏中大量表达，在胰腺、肝脏、胎盘和小肠中表达量较小。人肾定位 TASK2 mRNA 与皮质远端小管和集合管的原位杂交。雷耶斯等人（1998）表明 TASK2 在肾钾转运中发挥重要作用。

▼ 测绘

雷耶斯等人（1998）通过辐射杂交作图将 TASK2 基因定位到染色体 6p21。

▼ 基因功能

比特纳等人（2010）证明 TASK2 在人 T 细胞上组成型表达，有助于静息膜电位，对氯非铵和奎尼丁敏感，并且通过刺激 T 细胞而上调。 TASK2 优先在 CD4+ T 辅助细胞和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞上表达。与病情稳定的 MS 患者和对照相比，复发缓解型多发性硬化症（MS; 126200）患者的外周 CD4+ T 细胞在复发期间显示出 TASK2 的显着上调（2 倍）。急性复发的 MS 患者（7.6 倍）和疾病稳定的 MS 患者（3.3 倍）外周 CD8+ T 细胞上的 TASK2 表达更显着增加。与外周细胞相比，来自多发性硬化症患者的脑脊液来源和中枢神经系统病变来源的细胞毒性 T 细胞的 TASK2 表达增加甚至更大。视神经脊髓炎患者中未发现 TASK2 表达增加，视神经脊髓炎是另一种被认为由 B 细胞介导的神经炎症性疾病。 T 细胞中药物或 siRNA 介导的 TASK2 敲低可减少增殖和细胞因子的产生，表明 TASK2 是 T 细胞生理学的关键介质。

库马尔等人（2015）证明质子激活受体 GPR4（600551）在 s 后梯形核（RTN）的化学感觉神经元中选择性表达是 CO2 刺激呼吸所必需的。 GPR4 的基因缺失会扰乱基于酸中毒的 RTN 神经元激活，增加呼吸暂停频率，并减弱对 CO2 的通气反应。将 GPR4 重新引入 RTN 神经元可恢复 CO2 依赖性 RTN 神经元激活并挽救通气表型。 TASK2（一种在 RTN 神经元中表达的 pH 敏感 K+ 通道）的额外消除，基本上消除了对 CO2 的通气反应。库马尔等人（2015）得出的结论是，他们的数据确定 GPR4 和 TASK2 是呼吸化学敏感性的独特、平行且重要的中枢调节剂。

▼ 生化特征

李等人（2020）展示了开放和封闭构象脂质纳米盘中的小鼠 Task2 的冷冻电镜结构。他们确定了两个与之前观察到的 K+ 通道门不同的门，这些门由膜两侧的刺激控制。细胞内门控涉及内部螺旋上的赖氨酸质子化以及细胞质和通道之间蛋白质密封的形成。细胞外门控涉及通道表面上的精氨酸质子化和相关的构象变化，这些变化取代了对 K+ 具有选择性的过滤器，使其不导电。结果解释了内部和外部质子如何控制细胞内和选择性过滤门来调节 TASK2 活性。

▼ 动物模型

沃斯等人（2004）发现 Task2 缺失的小鼠围产期死亡率增加。断奶后，基因敲除小鼠生长旺盛并且具有生育能力，但与野生型小鼠相比，它们的体重和动脉血压降低了。对野生型和 Task2 敲除肾近端肾小管细胞进行的膜片钳实验表明，碳酸氢盐转运诱导的基底外侧细胞外 pH 值升高可激活 Task2 通道。菊粉清除率测量显示Task2缺失小鼠具有正常的氯化钠和水排泄。然而，在静脉注射碳酸氢盐期间，肾Na（+）和水的重吸收能力降低。在清醒的Task2缺失小鼠中，血液pH值、碳酸氢盐浓度和全身碱过剩降低，但尿液pH值和碳酸氢盐浓度升高。沃斯等人（2004）得出结论，Task2 敲除小鼠表现出由肾脏碳酸氢根离子丢失引起的代谢性酸中毒。