转换因子相关蛋白复合物 1，β-1 亚基； AP1B1

ADAPTIN，β-1； ADTB1
ADAPTIN，β-PRIME
染色体 22 上的 β-ADAPTIN-脑膜瘤基因； BAM22

HGNC 批准的基因符号：AP1B1

细胞遗传学位置：22q12.2 基因组坐标（GRCh38）：22:29,327,680-29,388,570（来自 NCBI）

▼ 基因家族

适应素对于网格蛋白包被囊泡（CCV）转换因子复合物的形成至关重要。适应素在跨膜受体的胞吞/胞吐转移过程中与胞质结构域相互作用。它们代表细胞内转运和受体下调途径的至少 4 种成分中的一种，其他成分是 α/γ-适应素、受体和配体分子。 β-适应素具有二分结构，具有不变的 N 端结构域和可变的 C 端结构域。前者与包被囊泡的均匀成分（网格蛋白晶格）相互作用。相反，C 端结构域为其他蛋白质提供了一组识别序列，因此作为选择器结构域的一部分发挥作用，负责膜结合蛋白在囊泡中的特异性捕获（Peyard 等人总结，1994）。

▼ 克隆与表达

Peyrard 等人在散发性脑膜瘤中发现 22q12 中 140 kb 的纯合缺失（1994）克隆并表征了人类 β-适应素基因家族的新成员，将其命名为 BAM22，即“β-适应素-脑膜瘤-染色体 22”。 BAM22 基因在纯合缺失的肿瘤中完全失活。对 70 个散发性脑膜瘤的 Northern 印迹分析显示，8 个肿瘤中出现特异性表达缺失，表明 BAM22 失活。基于此，Peyard 等人（1994）认为 BAM22 是脑膜瘤发展中重要的第二个染色体 22 位点，并且仅次于 NF2 基因（607379），该基因在 II 型神经纤维瘤病（101000）中发生突变。在多达 65% 的肿瘤中观察到染色体 22 单体性这一事实表明，染色体 22 上的多个基因座可能参与脑膜瘤的肿瘤发生（Zankl 和 Zang，1980）；一些脑膜瘤具有不包含 NF2 基因区域的染色体 22 缺失，并且不显示 NF2 基因突变；在患有多发肿瘤的年轻患者中观察到了组成环染色体22（Arinami等人，1986；Petrella等人，1993）。

博伊登等人（2019）用抗 AP1B1 对供体对照皮肤活检进行染色，并观察表皮所有层的细胞质定位。

▼ 测绘

佩拉德等人（1994）在染色体 22q12 中鉴定出 BAM22 基因。

▼ 基因结构

佩拉德等人（1996）描述了人类β-适应素基因BAM22的基因组结构。该基因由 22 个外显子组成，跨度超过 100 kb。他们分析了 110 个散发性脑膜瘤中 7 个外显子的散发性突变，但未能检测到点突变。佩拉德等人（1996）表明基因启动子区域的突变可能对脑膜瘤的产生很重要。他们还考虑了脑膜瘤中涉及纯合缺失的 140 kb 区域可能包含另一个候选抑癌基因的可能性。

▼ 基因功能

多雷等人（2002）证明高尔基体定位的、含有γ-耳的腺苷二磷酸核糖基化因子结合蛋白（GGA1，606004和GGA3，606006）和外壳蛋白转换蛋白-1（AP-1）复合物（参见AP1G2， 603534）共定位于小鼠 L 细胞和人 HeLa 细胞的反高尔基体网络的网格蛋白包被的芽中。结合研究揭示了 GGA 的铰链结构域和 AP-1 的伽玛耳结构域之间的直接相互作用。此外，AP-1 含有结合的酪蛋白激酶 2（参见 CSNK2A1，115440），其磷酸化 GGA1 和 GGA3，从而引起自身抑制。多雷等人（2002）证明这种自抑制可以诱导甘露糖 6-磷酸受体（参见 154540）从 GGA 定向转移到 AP-1。与 GGA 结合有缺陷的甘露糖 6-磷酸受体很难整合到含有网格蛋白包被囊泡的转换因子蛋白复合物中。因此，多雷等人（2002）得出结论，GGA 和 AP-1 复合物相互作用，将甘露糖 6-磷酸受体包装到含有 AP-1 的包被囊泡中。

▼ 分子遗传学

Alsaif 等人在 2 名同胞和一名患有常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（KIDAR; 242150）的无关男孩中（2019）分别鉴定了 AP1B1 基因中的微缺失（600157.0001）和剪接突变（600157.0002）的纯合性。

Boyden 等人从一大群患有角化障碍（伴有或不伴有相关综合征特征）的个体中（2019）鉴定了 2 名不相关的 KIDAR 综合征患者和 AP1B1 基因双等位基因突变：一名 33 岁男性，其为错义突变（C144R; 600157.0003）和 1 bp 缺失（600157.0004）的复合杂合子，以及一名11 个月大的德系犹太女孩，因无义突变而纯合（E792X；600157.0005）。

Meric 等人对一名患有鱼鳞病、红皮病、耳聋和发育迟缓的 7 岁土耳其女孩进行了研究（2021）鉴定了 AP1B1 基因（L223P; 600157.0006）中的错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离。

Vornweg 等人对一名患有鱼鳞病、红皮病、耳聋和发育迟缓的 2.5 岁德国女孩进行了研究（2021）鉴定了 AP1B1 基因中先前报道的 1-bp 缺失（600157.0004）和错义突变（R108W; 600157.0007）的复合杂合性。她的健康非近亲父母均具有其中一种变异的杂合子。

Ito 等人对一名患有鱼鳞病、发育迟缓和耳聋的 2 岁日本男孩进行了研究（2021）鉴定了 AP1B1 基因 Q618X（600157.0008）和 Q866X（600157.0009）中无义突变的复合杂合性。他未受影响的父母均具有其中一种变异的杂合子。

Faghihi 等人发现一名患有 KIDAR 的 6.5 岁伊朗男孩（2022）鉴定了 AP1B1 基因中无义突变的纯合性（Y421X; 600157.0010）。他未受影响的表亲父母是该突变的杂合子，公共变异数据库中未发现这种突变。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、75-KB DEL、EX1-2DEL

Alsaif 等人对一名 4.3 岁的巴基斯坦裔女孩和她 1.5 岁的兄弟（患者 1 和 2）患有鱼鳞病红皮病、重度感音神经性耳聋和外翻（KIDAR; 242150）进行了研究（2019）鉴定了 75 kb 缺失（chr22.29,758,984-29,815,476, GRCh37）的纯合性，该缺失删除了推定的启动子以及 AP1B1 的前 2 个外显子。他们未受影响的二表亲父母是杂合子缺失。患者成纤维细胞的 RT-PCR 显示 AP1B1 转录物完全缺失。两名同胞的血浆铜和铜蓝蛋白水平均较低，对患者真皮成纤维细胞的分析显示，关键铜转运蛋白 ATP7A（300011）的转移受到显着干扰，与跨高尔基体网络的随机共定位相比，在控制。此外，对网格蛋白（参见 118955）包被的囊泡的蛋白质组学分析表明，与对照组相比，AP1B1 是患者成纤维细胞中唯一持续减少的成分，表明 AP1B1 缺乏会导致 CCV 的特定缺陷。

.0002 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、IVS2AS、G-A、-1

Alsaif 等人对一名患有鱼鳞病红皮病、相关掌跖角化过度以及严重耳聋的 4.5 岁沙特男孩（患者 3）进行了研究（KIDAR; 242150）（2019）鉴定了 AP1B1 基因内含子 2 中剪接突变（c.38-1G-A, NM_001127）的纯合性，该突变导致异常转录本，其中 1-bp 缺失（r.40del），预计会导致提前终止密码子（Glu14ArgfsTer5）。他未受影响的父母和 3 个未受影响的兄弟姐妹为突变杂合子。先证者的血浆铜和铜蓝蛋白水平较低，对其真皮成纤维细胞的分析显示，关键铜转运蛋白 ATP7A（300011）的转移受到显着干扰，与跨高尔基体网络的随机共定位相比，在控制。此外，对网格蛋白（参见 118955）包被的囊泡的蛋白质组学分析表明，与对照组相比，AP1B1 是患者成纤维细胞中唯一持续减少的成分，表明 AP1B1 缺乏会导致 CCV 的特定缺陷。

.0003 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1，CYS144ARG

Boyden 等人在一名患有先天性鱼鳞病样红皮病、掌跖角化病、耳聋和角膜疤痕导致视力几乎完全丧失的 33 岁男性（患者 424）中进行了研究（KIDAR；242150）（2019）鉴定了 AP1B1 基因中 c.430T-C 转换（c.430T-C, NM_001127.3）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 cys144 到 arg（C144R）取代，并且1-bp 缺失（c.2335delC; 600157.0004），导致移码，预计会导致过早终止密码子（Leu779SerfsTer26）。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0004 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、1-BP DEL、2335C

讨论 AP1B1 基因中的 1-bp 缺失（c.2335delC，NM_001127.3），导致移码，预计会导致过早终止密码子（Leu779SerfsTer26），该密码子在 33 年的复合杂合状态中被发现患有角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征的老人（患者 424）（KIDAR；242150），作者：Boyden 等人（2019），参见 600157.0003。

Vornweg 等人对一名患有鱼鳞病、红皮病、耳聋和发育迟缓的 2.5 岁德国女孩进行了研究（2021）鉴定了 AP1B1 基因突变的复合杂合性：其中之一是之前报道的 1-bp 缺失，他们将其命名为 c.2254delC（c.2254delC, ENST00000317368.7），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Leu752SerfsTer26）；另一个是 c.322C-T 转换，导致在假定的蛋白质结合区域内高度保守的残基处发生 arg108 到 trp（R108W; 600157.0007）的取代。她的健康非近亲父母均具有其中一种变异的杂合子。 RT-PCR 在患者角质形成细胞中检测到错义突变，但未检测到移码突变；然而，对患者表皮和分离的角质形成细胞的分析显示 AP1B1 完全丧失。

.0005 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、GLU792TER

Boyden 等人在一名患有先天性鱼鳞病样红皮病、掌跖角化病、耳聋和畏光（KIDAR; 242150）的 11 个月大德系犹太女孩（患者 1325）中进行了研究（2019）鉴定了 AP1B1 基因中 c.2374G-T 颠换（c.2374G-T, NM_001127.3）的纯合性，导致 glu792 到 ter（E792X）取代。她未受影响的二表弟（曾被移走）的父母都是该突变的杂合子。患者角质形成细胞的电子显微镜显示，表皮增殖层内积累了不同大小和密度的电子致密囊泡。用野生型 AP1B1 转导患者原代角质形成细胞可挽救囊泡缺陷，并且这些细胞与对照角质形成细胞无法区分。

.0006 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、LEU223PRO

Meric 等人在一名患有鱼鳞病、耳聋和发育迟缓的 7 岁土耳其女孩中（KIDAR；242150）（2021）鉴定了 AP1B1 基因外显子 6 中 c.668T-C 转变（c.668T-C, NM_001127）的纯合性，导致高度保守残基处的 leu223 到 pro（L223P）取代。她未受影响的表亲父母是该突变的杂合子。

.0007 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、ARG108TRP

讨论 AP1B1 基因中的 c.322C-T 转变（c.322C-T，ENST00000317368.7），导致 arg108-to-trp（R108W）取代，该取代在 2.5- 复合杂合状态中发现患有 KIDAR 综合征的 7 岁德国女孩（242150），作者：Vornweg 等人（2021），参见 600157.0004。

.0008 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、GLN618TER

在一名患有鱼鳞病、耳聋和发育迟缓的 2 岁日本男孩中（KIDAR; 242150），Ito 等人（2021）鉴定了 AP1B1 基因中无义突变的复合杂合性：c.1852C-T 和 c.2596C-T 转换，导致 gln618-to-ter（Q618X）和 gln866-to-ter（Q866X; 600157.0009）替换，分别。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0009 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、GLN866TER

讨论 AP1B1 基因中的 c.2596C-T 转变，导致 gln866-to-ter（Q866X）取代，这种取代在一名患有 KIDAR 综合征的 2 岁日本男孩的复合杂合状态中被发现（242150）伊藤等人（2021），参见 600157.0008。

.0010 常染色体隐性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征
AP1B1、TYR421TER

Faghihi 等人在一名患有角膜炎、鱼鳞病、听力损失和发育迟缓的 6.5 岁伊朗男孩中（KIDAR; 242150）（2022）鉴定了 AP1B1 基因中 c.1263C-A 颠换（c.1263C-A, NM_001127.4）的纯合性，导致 tyr421 至 ter（Y421X）取代。他的表亲父母是杂合突变，在Iranome、GME、TogoVar 或gnomAD 数据库中未发现该突变。