I 型戈谢病； GD1

GD I
非脑青少年戈谢病
葡萄糖脑苷脂酶缺乏症
酸性 β-葡萄糖苷酶缺乏症
大湾区的缺陷

I 型戈谢病（GD1）是由染色体 1q22 上编码酸性 β-葡萄糖苷酶（GBA; 606463）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

戈谢病是一种由于 β-葡萄糖脑苷脂酶活性缺陷导致的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症。由于这种缺陷，葡萄糖神经酰胺（GlcCer，葡萄糖脑苷脂）主要在单核吞噬细胞来源的细胞内积累，这些细胞是特征性的“戈谢细胞”。在大多数组织中均已发现（Jmoudiak 和 Futerman，2005）。

戈谢病在表型上通常分为 3 个主要亚型：非神经病性 I 型、急性神经病性 II 型（GD2; 230900）和亚急性神经病性 III 型（GD3; 231000）。 I 型是戈谢病最常见的形式，缺乏原发性中枢神经系统受累。 II 型和 III 型有中枢神经系统受累和神经系统表现（Knudson 和 Kaplan，1962；Jmoudiak 和 Futerman，2005）。

所有 3 种形式的戈谢病都是由 GBA 基因突变引起的。还有 2 种额外的表型可以区分：围产期致死性戈谢病（608013），这是 II 型的严重形式，以及戈谢病 IIIC 型（231005），也有心血管钙化。

另请参见 610539，了解由编码 saposin C（PSAP；176801）的基因突变引起的非典型戈谢病，saposin C 是 β-葡萄糖苷酶的激活剂。

▼ 临床特征

I 型戈谢病通常在儿童期出现，伴有肝脾肿大、全血细胞减少以及特征性“戈谢细胞”骨髓浸润的表现。其他特征包括眼部小结节或结节，以及皮肤色素沉着过度。临床严重程度多种多样，从受影响的婴儿到无症状的成人。 I 型戈谢病不涉及神经系统（Goldblatt，1988）。

Choy（1988）报道了一个法裔加拿大家庭，其中 5 名同胞患有 I 型戈谢病。患者的葡萄糖脑苷脂酶活性；成纤维细胞为正常对照的 7.5% 至 15.5%；专性携带者大约有 50% 的正常活动。 5 名受影响的同胞表现出相当大的表型异质性：诊断时的年龄范围为 16 岁至 41 岁。受影响最严重的患者患有严重贫血和血小板减少症，并有严重的骨科并发症，包括椎骨压缩、股骨头缺血性坏死和长骨病理性骨折。受影响最小的男性在 49 岁时没有骨科并发症，他的血液学并发症在 25 岁时通过脾切除术得到了逆转。培养的成纤维细胞中残留的 GBA 酶活性与临床严重程度之间没有明确的相关性。

Maaswinkel-Mooij 等人对 20 名未经治疗的荷兰 I 型戈谢病患者进行了回顾性研究（2000）发现大多数患者、儿童和成人的临床表现都是进行性的。这似乎与犹太患者的研究形成鲜明对比。结果强调需要定期随访，以便及时开始酶治疗。

帕克等人（2001）报道了 7 名非裔美国 I 型戈谢病患者的临床特征和基因型。常见特征包括肝脾肿大、鼻衄、骨痛、贫血和血小板减少。所有患者均出现中度至重度症状，其中 4 名患者在 3 岁之前就诊，所有患者均在青春期出现症状。没有先证者具有相同的基因型。作者得出的结论是，患有 I 型戈谢病的非洲裔美国患者存在显着的基因型异质性，并且 GBA 基因重组在该患者组中可能很常见。

▼ 生化特征

布雷迪等人（1965）证明戈谢病患者的脾脏中缺乏葡萄糖脑苷脂酶。维德曼等人（1965）在来自 2 个戈谢病家族的未受影响的专性杂合子的骨髓中发现了典型的戈谢细胞。 Danes 和 Bearn（1968）在受影响的人和慢性非脑形式戈谢病杂合子中发现含有异染物质的巨大成纤维细胞。博伊特勒等人（1971）证明了成人戈谢病纯合子的成纤维细胞中 β-葡萄糖苷酶活性降低。杂合子显示出中等水平的酶活性。乔等人（1979）在不同形式的戈谢病中发现了 β-木糖苷酶缺乏（参见 278900），并表明严重程度等临床特征可能与这种副现象有关。

彭切夫等人（1983）在所有 3 种戈谢病的脾脏中发现了相同的葡萄糖脑苷脂酶交叉反应物质。然而，成人非神经系统类型（I 型）的酶活性约为正常值的 15%，神经系统类型（II 型和 III 型）的酶活性约为正常值的 2.3%。作者得出的结论是，所有 3 种形式的戈谢病都是由催化效率改变的结构突变酶引起的。 Gravel 和 Leung（1983）发现婴儿型和成人型戈谢病培养的成纤维细胞的融合没有互补作用，表明这两种形式是等位基因。

Grabowski 等人使用各种抑制剂（1985）在戈谢病患者中发现了 3 组不同的残留酶活性。这些组被指定为 A、B 和 C，但与表型组 I、II 和 III 不对应。作者得出结论，I 型戈谢病具有生化异质性；此类抑制剂研究无法区分非神经病性和神经病性亚型；德系犹太人的 I 型戈谢病是由酸性 β-葡萄糖苷酶特定活性位点区域的独特突变导致的，该突变导致酶出现缺陷。 Beutler 等人使用单克隆抗体和多克隆血清（1985）可以证明 I、II 和 III 型戈谢病中的葡萄糖脑苷脂酶没有差异。

Zlotogora 等人基于对 25 个 I 型戈谢病家系的酶学和表型检查（1986）得出结论，临床变异是由同一基因座的不同突变引起的。作者指出，Klibansky 等人（1973）观察到具有不同表型严重程度的 I 型患者的葡萄糖脑苷脂酶热激活谱存在差异。

格雷夫斯等人（1986）在几种戈谢病患者的成纤维细胞提取物中发现正常量的 GBA mRNA，表明单碱基基因改变导致缺陷酶的合成。 Fabbro 等人使用免疫印迹技术（1987）发现各种形式的戈谢病的生化缺陷性质存在广泛的异质性。

Bergmann 和 Grabowski（1989）发现戈谢病患者 GBA 后处理异常，但这些异常不能与表型紧密相关。

由于鞘糖脂可能参与诱导胰岛素抵抗，而戈谢病的原发性遗传缺陷导致这些分子水平升高，因此戈谢病患者构建了人体模型来研究糖代谢与鞘糖脂之间的关系。 Langeveld 等人在一项针对 6 名戈谢病患者和 6 名对照者的研究中（2008）发现，在正常血糖和高血糖期间，非胰岛素介导的葡萄糖摄取在患者和对照组之间没有差异，但戈谢病患者中胰岛素介导的葡萄糖摄取较低。胰岛素抑制脂肪分解对戈谢病患者的效果往往较差。兰格维尔德等人（2008）得出结论，戈谢病与外周胰岛素抵抗相关，可能是通过鞘糖脂对胰岛素受体功能的影响。

拉马斯瓦米等人（2021）回顾了戈谢病中的肺部受累、淋巴结肿大和戈谢瘤。在一项戈谢病 I 型前瞻性研究中，大约 68% 的患者存在肺功能异常，17% 的患者存在胸片异常，3% 的患者存在肺动脉高压。高分辨率胸部 CT 的发现包括疾病早期阶段呈毛玻璃状外观，并在后期演变成网状结节状图案。戈谢病中淋巴结肿大的发生率约为 5%，通常累及纵隔/肠系膜淋巴结。淋巴结病有可能模仿恶性肿瘤，并可能进展为蛋白质丢失性肠病。危险因素包括严重戈谢病和无脾。大约 20% 至 25% 的戈谢病患者出现戈谢瘤，这是戈谢细胞簇，形成假瘤，最常发生在肝脏、脾脏、骨骼和淋巴结中。大多数 Gaucheroma 病例发生在成人中，脾切除会增加风险。

▼ 其他特点

加芬克尔等人（1982）观察到戈谢病与单克隆丙种球蛋白病或多发性骨髓瘤之间的关联，并表明慢性葡萄糖脑苷脂积累可能会刺激免疫系统。一个可能的实验对应物是 Balb/C 小鼠的骨髓瘤，它是在腹膜内注射矿物油几个月后出现的。

几位作者描述了 I 型戈谢病患者的钙化性缩窄性心包炎（Harvey 等，1969；Tamari 等，1983）。这些病例中的心包受累可能与未被识别的出血性心包炎有关（Chabas 等，1995）。

Choy（1985）发现仅在有骨受累的戈谢病患者中骨血清酸性磷酸酶升高。这些患者的淋巴细胞和培养的成纤维细胞中酸性磷酸酶正常，表明这是该疾病的次要特征，骨受累且诊断不可靠。

罗斯等人（1997）指出，在 I 型戈谢病患者中，已描述了与双侧弥漫性肺网状结节浸润相关的肺泡腔和间质内戈谢细胞的聚集。此外，戈谢细胞阻塞肺毛细血管，导致肺动脉高压的情况也很罕见。以肺内分流和低氧血症为表现的肝肺综合征也可能使 I 型戈谢病复杂化。罗斯等人（1997）描述了一位患有 I 型戈谢病和肺动脉高压的患者，他们在从楔形位置的导管抽取的肺毛细血管血中发现了戈谢细胞。

米勒等人（2003）对 150 名连续 I 型戈谢病患者的肺部受累进行了评估。 5 名患者出现肺部受累的临床证据，每名患者均出现呼吸困难、弥漫性浸润、限制性损伤和单次呼吸一氧化碳弥散能力低。其中两名患者接受了运动测试，结果显示出与肺部疾病相符的异常情况。从剩余的 145 名患者中随机抽取的 13 名患者，体检、胸片和肺功能均正常。然而，6 名患者的运动测试反应与循环障碍一致。因此，研究发现，不到5%的I型戈谢病患者患有临床间质性肺疾病。此外，米勒等人（2003）发现一些没有明显肺部受累的患者体力消耗受到限制并且容易疲劳；这是由于肺循环受损所致。

I 型戈谢病的眼部表现包括角膜上皮、前房角、睫状体和瞳孔边缘的白色沉积物（Petrohelos 等，1975；Wang 等，2005）。眼底异常包括黄斑周围灰暗和散在的白斑（Cogan et al., 1980）。 Wang 等人对一名 I 型 GD 患者进行了 12 年的随访（2005）证明存在黄斑萎缩和视网膜血管通透性增加。

▼ 发病机制

潘迪等人（2017）表明补体 C5a（120900）和 C5a 受体 1（C5AR1; 113995）的激活可控制实验和临床戈谢病中葡萄糖神经酰胺（GC）的积累和炎症反应。葡萄糖脑苷脂酶（GCase）缺陷小鼠或对 GCase 进行药物抑制后，局部和全身补体会出现显着激活，并且与 GC 储存、组织炎症和促炎细胞因子的产生相关。所有 GCase 抑制的小鼠都会在 4 至 5 周内死亡，而缺乏 GCase 和 C5aR1 的小鼠以及 GCase 和 C5aR 受到药理学抑制的野生型小鼠则免受这些不利影响，因此得以存活。在小鼠和人类中，GCase 缺乏与补体激活 GC 特异性 IgG 自身抗体的强烈形成相关，从而导致补体激活和 C5a 生成。随后的 C5aR1 激活控制 UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶的产生，从而打破 GC 形成和降解之间的平衡。因此，大量 GC 储存会诱导补体激活 IgG 自身抗体，从而驱动 C5a 生成和 C5aR1 激活途径，从而促进细胞 GC 积累以及戈谢病中先天性和适应性免疫细胞招募和激活的循环。潘迪等人（2017）表明，针对 C5AR1 可能作为戈谢病和其他可能的溶酶体贮积病患者的治疗选择。

▼ 遗传

Fried（1973）根据对以色列德系犹太人的人口研究得出结论，戈谢病是一种常染色体隐性遗传病。纯合子感染了这种疾病。

▼ 诊断

德斯尼克等人（1971）证明，戈谢病的纯合子和杂合子都可以通过对 24 小时尿液收集的沉积物进行化学分析来识别。通过薄层色谱分离各个中性糖鞘脂，并通过气液色谱定量估计。

Raghavan 等人通过白细胞 β-葡萄糖苷酶测定（1980）设计了一种识别杂合子和纯合子的方法。

磁共振成像是检测戈谢病骨骼受累情况、评估骨坏死等并发症的敏感方法（Lanir 等，1986）。

祖克曼等人（2007）回顾了 1995 年至 2003 年间以色列德系犹太人戈谢病筛查结果。在检测 4 或 6 个主要 GBA 突变时，携带者频率为 5.7%。 N370S（606463.0003）是迄今为止发现的最常见的变体。重要的是，大多数轻度 N370S 突变纯合个体有轻微症状，甚至无症状（Beutler 等，1993）。在 82 对有 I 型 GD 后代风险的夫妇中，70 对（85%）有无症状或轻度受影响后代的风险，12 对（15%）有中度受影响后代的风险。 68 例妊娠中进行产前诊断，发现 16 名胎儿患有 GD。 13 名预计无症状或轻度受影响的胎儿中，有 2 名（15%）被终止妊娠；3 名预计患有中度疾病的胎儿中，有 2 名（67%）被终止妊娠。与未咨询 GD 专家的夫妇（3 人中的 3 人）相比，在遗传咨询之外还咨询 GD 专家的夫妇中，终止妊娠的情况（13 人中的 1 人）明显减少。该组中未经医疗咨询而进行的 3 次终止手术中，有 2 次是 N370S 纯合子。 Beutler（2007）在一篇随附的社论中评论说，鉴于极端的表型变异性和无法预测疾病的严重程度，尤其是对于那些可能保持无症状的常见 N370S 突变的患者，戈谢病的携带者筛查可能弊大于利。 Beutler（2007）回忆起一位 72 岁的戈谢病患者，他的酶活性水平较低，但仍然无症状（Beutler, 1977）。

在戈谢病的分子遗传学综述中，Hruska 等人（2008）指出大多数 GBA 突变可以在患有各种形式的疾病的患者中发现。表型主要由两个等位基因的突变组合决定；因此，从基因型数据预测表型的效用有限。此外，将患者分为戈谢病 3 种经典类型中的一种变得越来越困难，这表明表型属于连续体，主要区别在于神经功能的存在和程度。

▼ 临床管理

大多数 I 型戈谢病患者需要脾切除术来治疗血小板减少症和贫血；然而，脾切除术后往往会增加骨受累，并在手术后几个月内出现溶骨性病变（Ashkenazi 等，1986）。提倡部分脾切除术的双重目标是最大限度地减少对骨骼的有害影响和避免脾切除术后败血症（Rubin 等，1986）。

戈德布拉特等人（1988）报告称，8 名戈谢病患者接受了 15 次全髋关节置换术，其中 11 名（73%）仍能完全活动且无症状，术后随访时间长达 14 年。

王等人（2011）描述了溶酶体贮积病症状前个体的诊断确认和管理的 ACMG 标准和指南。

查罗等人（2018）报告了一项 3 期、随机、双盲试验的结果，该试验比较了 121 名 I 型戈谢病成年患者每日一次与已批准的每日两次 Eliglustat 方案在相同每日总剂量下的有效性。 1 年后，每日一次给药的患者中有 80.4% 的患者和每日两次给药的患者中有 83.1% 的患者保持稳定。两组的血液学和内脏测量平均值均在治疗目标阈值内。由于每日两次给药的患者也表现出对该药物更大的耐受性，因此该研究证实了药物标签上每日两次给药的建议。

温雷布等人（2021）报道了 475 名 I 型戈谢病患者接受伊米苷酶治疗约 20 年的长期结果。结果指标包括脾脏体积（未切除脾脏的患者）、肝脏体积、骨危象、骨痛、血红蛋白水平和血小板计数。为了进行结果分析，将患者分为脾切除组和未脾切除组，二次分析基于治疗前疾病的严重程度。几乎所有评估的结果在开始治疗后 2 至 5 年内都出现了临床显着改善，并且无论治疗前疾病严重程度如何，脾切除组和非脾切除组在治疗 20 年期间均保持了显着改善。唯一的例外是骨痛，在 20 岁时，未切除脾脏的患者与基线相比没有显着改善，但在脾切除患者中却显着改善。

Ramaswami 等人对戈谢病中的肺部受累、淋巴结肿大和戈谢瘤进行了回顾（2021）讨论了管理建议。肺部疾病的治疗包括考虑在冬季使用支气管扩张剂并通过肺功能测试进行监测。对于用力肺活量下降或有其他危险因素的患者，可以考虑使用粘液溶解剂。建议对肺扩张受损或肝肺综合征的患者进行酶替代疗法。终末期肺病可考虑肺移植。淋巴结肿大可能需要调整酶替代疗法的剂量和频率。患有蛋白质丢失性肠病的患者应食用富含中链甘油三酯的饮食和维生素 K 补充剂，并根据既定指南接受治疗。建议避免淋巴结活检和手术切除。建议在基线时对高切罗瘤进行评估，随后通过 MRI/CT 进行定期监测并测量疾病生物标志物。

基因治疗

在体外，Sorge 等人（1987）报道了在逆转录病毒介导的GBA基因转移后，I型戈谢病患者的成纤维细胞中的酶缺陷得到了完全纠正。芬克等人（1990）证明逆转录病毒基因转移可用于纠正戈谢病患者原代造血细胞中的 GBA 缺陷。在转导的造血祖细胞的后代中实现了校正。诺尔塔等人（1992）证明逆转录病毒载体可以有效地将 GBA 基因转移到戈谢病患者骨髓中的长寿造血祖细胞中，并表达生理相关的酶活性水平。

斯塔兹尔等人（1993）报道，I 型戈谢病患者的肝移植导致葡萄糖脑苷脂淋巴结沉积显着减少。他们得出结论，微嵌合现象纠正了代谢异常。

另请参见下面的动物模型部分。

酶替代疗法

巴顿等人（1990）发现每周静脉输注巨噬细胞靶向人胎盘葡萄糖脑苷脂酶可使 I 型戈谢病患者的临床症状得到改善。使用天然酶的寡糖链的连续去糖基化来产生甘露糖封端的制剂，该制剂被巨噬细胞膜上的凝集素特异性结合。二十周的治疗导致血红蛋白增加、血小板计数增加以及骨骼改善的放射学证据。巴顿等人（1991）报道了 12 名 I 型疾病患者通过静脉输注巨噬细胞靶向酶疗法获得了临床改善。所有12名患者的血清血红蛋白浓度均升高，7名患者的血小板计数增加，10名患者的血清酸性磷酸酶下降，9名患者的血浆葡萄糖脑苷脂水平下降。治疗6个月后，所有患者的脾脏体积减少，5名患者的肝脏体积减少。 3 名患者出现骨骼改善的迹象。酶输注耐受性良好，并且没有产生针对外源酶的抗体。

Beutler 等人讨论了使用修饰的葡萄糖脑苷脂酶、阿糖酶（“Ceredase”）治疗戈谢病的经济和其他社会方面（1991）和齐姆兰等人（1991）。 Figueroa 等人提出的理论考虑（1992）更频繁的管理可能会更有效。 Moscicki 和 Taunton-Rigby（1993）撰写的一系列以一封开头的 7 封信讨论了阿糖酶疗法的经济学和相关方面。 Ceredase 源自人类胎盘组织，由马萨诸塞州剑桥市 Genzyme 公司生产，于 1991 年获得美国食品和药物管理局批准。1994 年中期，FDA 批准了 Ceredase 的重组替代品 Cerezyme，该产品也是由 Genzyme 生产（福克斯，1995）。从回顾性分析来看，卡普兰等人（1996）指出，对于大多数生长速度低于正常的 I 型戈谢病儿童，适当的阿糖酶（Ceredase）治疗可改善生长速度。

Weinreb 等人对 1,028 名接受巨噬细胞靶向酶替代疗法治疗 2 至 5 年的戈谢病患者进行了回顾（2002）发现贫血、血小板减少、器官肿大、骨痛和骨危象得到改善。

霍拉克等人（1994）在 32 名有症状的 I 型戈谢病患者中，有 30 名患者的血浆中壳三糖苷酶（CHIT1; 600031）活性显着增加（超过 600 倍）。在酶补充治疗期间，几丁三糖苷酶活性急剧下降，表明它可以用作治疗效果的生物标志物。相比之下，3 名没有临床症状的 GBA 缺陷个体的壳三糖苷酶仅略有增加。作者认为壳三糖苷酶本身不太可能导致戈谢病的临床表现。霍拉克等人（1994）认为戈谢病中负载葡萄糖神经酰胺的巨噬细胞是血浆 CHIT1 酶活性的主要来源。

大约 6% 的白种人患有壳三糖苷酶缺乏症（614122），但没有临床症状。格蕾丝等人（2007）指出，改变血浆壳三糖苷酶活性的 CHIT1 基因突变的鉴定对于使用该生物标志物监测戈谢病的疾病活动和治疗反应非常重要。因此，作者对 320 名无关的戈谢病患者（其中 272 名德系犹太人后裔）的 CHIT1 基因进行了基因分型。在所有患者中，CHIT1 基因（600031.0001）中常见的 24 bp 重复导致酶活性降低，分别有 4% 和 37.2% 为纯合子和杂合子。此外，格蕾丝等人（2007）在患有戈谢病和壳三糖苷酶缺乏症的个体中发现了 CHIT1 基因（600031.0002-600031.0005）中的 3 个新突变。这些发现对于戈谢病患者血浆壳三糖苷酶活性的使用和解释很重要。

化学伴侣疗法

一些溶酶体贮积病似乎是由保留催化活性但易于在细胞中错误折叠或错误转移的溶酶体酶变体引起的（Berg-Fussman 等，1993）。使用化学伴侣在分泌途径内形成正确折叠模板、防止分泌后错误折叠或稳定倾向于错误折叠的蛋白质已有充分记录（Morello 等人，2000）。根据法布里病（301500）的经验，Sawkar 等人（2002）发现体外向成纤维细胞中添加亚抑制浓度的 GBA 抑制剂脱氧野尻霉素（NN-DNJ）会导致 N370S 突变体（606463.0003） GBA 酶的活性增加 2 倍。在假定的伴侣撤回后，增加的活性持续至少 6 天。相同的伴侣蛋白增加了野生型 β-葡萄糖苷酶的活性，但不增加 L444P 突变（606463.0001）的活性。 β-葡萄糖苷酶以剂量依赖性方式稳定抵抗热变性。索卡等人（2002）提出 NN-DNJ 分子伴侣在中性 pH 下折叠 β-葡萄糖苷酶，从而使稳定的酶从内质网转运到高尔基体，从而能够正确转移到溶酶体。重要的是，β-葡萄糖苷酶活性的适度增加似乎足以达到治疗效果。

斯泰特等人（2006）发现亚氨基糖异法戈明（IFG），一种β-葡萄糖苷酶活性位点抑制剂，促进新合成的突变体N370S GBA从内质网折叠和转运到溶酶体。 IFG 使 N370S 成纤维细胞中的 β-葡萄糖苷酶活性增加约 3 倍，并且该酶显示出一些改变的动力学特性。尽管 IFG 原位抑制酶，但药物的冲洗导致酶活性在 24 小时内完全恢复。

底物减少疗法

帕斯托雷斯等人（2005）报道了用 N-丁基脱氧野尻霉素（NB-DNJ；Miglustat）（一种葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂（UGCG；602874））治疗 10 名 I 型戈谢病成年患者的结果。超过 24 个月的治疗导致肝脏和脾脏体积减小以及临床改善。骨受累以及血小板和血红蛋白水平保持稳定，治疗耐受性良好。

骨髓移植

林登等人（1995）报道了在瑞典对 6 名患有严重戈谢病的患者进行同种异体骨髓移植（BMT）的经验，患者年龄从 2 到 9 年不等。 4 例捐献者为 HLA 一致的同胞，1 例捐献者为具有 1 种不相容 HLA 抗原的父亲，第 6 例捐献者为 HLA-A、-B 和 -DR 相同的无关捐献者。在捐赠者中，3 名是葡萄糖脑苷脂酶杂合子，3 名是健康纯合子。移植前，4名患者接受了全脾切除术，2名患者接受了部分脾切除术。在前者中，4 名患者中有 1 名患上肺炎球菌脑膜炎。在部分脾切除组中，输血需求增加。亲本移植物被排斥，但其他 5 名患者中有 4 名在 BMT 后 2 至 11 年内仍保持供体酶水平。两名患者成为混合嵌合体，其中一名患者的供体红细胞标记物大约为 40%，另一名患者的供体红细胞标记物为 80%。其中之一的淋巴细胞中酶活性较低，但临床结果非常好。 BMT 后 2 至 3 年内，戈谢细胞从骨髓中消失，肝脏大小恢复正常或减小。所有移植患者均出现生长突增。林登等人（1995）建议，如果有 HLA 相容的供体，BMT 是晚期戈谢病的治疗选择。

▼ 分子遗传学

辻等人（1987）在 I、II 和 III 型戈谢病患者中发现了 GBA 基因（606463.0001）中的 L444P 替换。所有 4 名 I 型疾病患者均具有单一等位基因突变，并且可能是与另一种未鉴定的致病性 GBA 突变的复合杂合子。

Tsuji 等人在 3 名无关的德系犹太人中患有 I 型戈谢病（1988）鉴定出 GBA 基因中的纯合突变（N370S; 606463.0003）。进一步的研究表明，另外 21 名 I 型患者中有 15 名有 1 个带有这种突变的等位基因。在 II 型或 III 型表型患者中未发现 N370S 突变。一名 I 型疾病患者为 N370S 和 L444P 复合杂合子。

Zimran 等人在 62 名患有戈谢病的德系犹太人中（1991）发现 N370S 占 124 个突变等位基因的 73%，使 N370S 成为患有 I 型疾病的德系犹太人患者中最常见的 GBA 突变等位基因。

▼ 群体遗传学

蔡等人（1987）描述了一种识别法裔加拿大人的携带状态的方法。

1982年，美国报告了大约20,000例戈谢病病例。其中超过三分之二的人是德系犹太人（Brady，1982）。

通过检查一系列献血者的白细胞中的葡萄糖脑苷脂酶活性，Matoth 等人（1987）估计以色列德系犹太人中携带者的频率为 4.6%。这一指趾与根据以色列已知戈谢病病例数估计的 4% 的携带率非常吻合。

齐姆兰等人（1991）估计德系犹太人戈谢病的总基因频率为 0.047，相当于携带者频率为 8.9%，出生发病率为 450 分之一。

Zimran 等人在 593 名无关的正常德系犹太人中（1991）鉴定了 37 个 N370S 突变杂合子和 2 个纯合子，等位基因频率为 0.035。 Beutler 等人在 1,528 名德系犹太人中（1993）鉴定出 N370S 的 87 个杂合子和 4 个纯合子，频率为 0.0311；与 Zimran 等人报告的数据合并（1991）得出 N370S 等位基因的频率为 0.032。博伊特勒等人（1993）发现 2,305 名正常德系犹太人中有 10 名是 84GG 插入突变（606463.0014）的杂合子，产生的等位基因频率为 0.00217。作者发现，一般犹太人群体中 N370S 与 84GG 的比例高于患者群体，这可能是由于 N370S 纯合子可能患有迟发型疾病或根本没有明显的临床表现。为了使患者群体中的基因频率与一般人群中的基因频率一致，患者群体中将缺失近三分之二的戈谢病基因型患者，大概是因为他们的临床表现非常轻微。

泰-萨克斯病（TSD；272800）和戈谢病在德系犹太人中的发病率都很高，TSD 携带者的频率约为 1:29，戈谢病携带者的频率约为 1:16。 Peleg 等人通过比较常见 TSD 突变 1277TATC（606869.0001）携带者和一般阿什肯纳兹人群中常见 GBA N370S 突变的频率（1998）确定这两种疾病的携带者不比单突变携带者拥有额外的进化优势。 308 个 TSD 杂合子中 GD 携带者的频率为 1:28，约为预期的一半（p = 0.03）。作者得出的结论是，欧洲不同地区的一种或两种突变相对较新出现，并且尚未达到遗传平衡。

罗卡等人（1998）发现 2 种常见德系戈谢病突变 N370S 和 84GG 与 PKLR 基因中的多态性位点之间存在连锁不平衡（609712）。 104 个携带 N370S 的等位基因中的 100 个（96%）也携带 PKLR 基因的 A1 等位基因，该等位基因仅存在于 6.7% 的对照群体中，计算得出的连锁不平衡值为 0.957。发现突变 84GG 与 PKLR A6 等位基因独特相关，连锁不平衡度为 1.00。这些结果表明，N3670S 和 84GG 突变均起源于德系犹太人群体的单一创始人。因此，创始人效应和随之而来的遗传漂变，而不是杂合子的进化优势，最能解释德系犹太人中这些突变的高频率。

尽管德系犹太人及其祖先的人口历史存在相当大的不确定性，但斯拉特金（Slatkin，2004）认为，现有的遗传数据与公元 1100 年至公元 1400 年间人口规模的严重瓶颈以及公元 75 年的早期瓶颈所导致的创始人效应是一致的。，在犹太人散居开始时。 Slatkin（2004）得出结论，如果与疾病相关的等位基因对生殖健康的影响是隐性的，则创始人效应可以解释导致 4 种不同溶酶体贮积症（包括泰萨克斯病和戈谢病）的等位基因频率相对较高的原因。

查罗等人（2018）指出，估计 GD I 会影响普通人群中四万分之一的人，以及德系犹太人血统中八百五十分之一的人。

科托等人（2021）对日本医院进行了调查，了解 2013-2016 年和 2018-2019 年期间接受治疗的溶酶体贮积病（LSD）患者的信息。鉴定出 69 名戈谢病患者，其中 37.7% 为 GD I 型，23.2% 为 GD II 型，30.4% 为 GD III 型，8.7% 为未知型。科托等人（2021）计算出日本戈谢病的出生患病率为每 10 万人中 0.19 人。

▼ 历史

I 型戈谢病首先由 Gaucher（1882）在一篇博士论文中描述为一种非白血病性脾上皮瘤（Goldblatt, 1988）。布里尔等人（1905）首先使用了同名的“戈谢病”。

尽管戈谢病明显是常染色体隐性遗传，但 Hsia 等人提出了显性形式（1959）以受影响的父子为基础。父亲是德国犹太人，母亲是瑞典英国人。母亲可能是携带者；这种准显性机制在戈谢病发生率相对较高的犹太群体中推定显性遗传的报道中更有可能出现。

▼ 动物模型

恩奎斯特等人（2006）使用 Cre/loxP 系统在小鼠出生后有条件地删除 Gba 基因的外显子 9-11。这些小鼠能够存活，表现出葡萄糖脑苷脂酶缺乏，并出现类似于I型戈谢病的脾肿大和小细胞性贫血，包括骨髓、脾脏和肝脏中戈谢细胞的浸润。骨髓移植和逆转录病毒载体基因治疗都预防了这种疾病，并纠正了已经确定的戈谢表型。治疗后 5 至 6 个月，两种疗法均导致 Gba 活性增加和戈谢细胞数量减少。