微 RNA 33B; MIR33B

miRNA33B
MIRN33B

HGNC 批准的基因符号：MIR33B

细胞遗传学位置：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:17,813,836-17,813,931（来自 NCBI）

▼ 说明

MicroRNA（miRNA）是一类非编码 RNA 基因，其最终产物是大约 22 个核苷酸的功能性 RNA 分子。它们通过与信使转录本的互补区域结合来抑制其转录或调节降解，从而在靶基因的调节中发挥重要作用（Griffiths-Jones 等人总结，2006）。

人类中存在两种编码 miR33 同工型的基因：miR33B，存在于染色体 17 上 SREBP1（184756）基因的内含子 17 中；miR33A（612156），位于染色体 22 上 SREBP2（600481）基因的内含子 16 中然而，在小鼠中，只有 1 个 miR33 基因，与人类 miR33A 一样保守，位于小鼠 Srebp2 基因的内含子 15 内。成熟的 miR33A 和 miR33B miRNA 仅存在 2 个核苷酸差异。 miR33A 和 miR33B 的靶标之一是胆固醇转运蛋白 ABCA1（600046）（Najafi-Shoushtari et al., 2010）。

▼ 克隆与表达

在研究甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）的基因调节过程中，Najafi-Shoushtari 等人（2010）鉴定了 SREBP1 基因内含子 17 内的 miR33B 基因。纳杰菲-舒什塔里等人（2010）给出了成熟 miR33B 的序列为 GUGCAUUGCUGUUGCAUGC。通过定量 RT-PCR，他们发现 miR33B 在所有检查的人体组织中都有表达，其中脑、卵巢、肝脏、前列腺、心脏和子宫颈的水平最高。纳杰菲-舒什塔里等人（2010）指出 miR33B 似乎与其宿主基因 SREBP1 共表达。

▼ 测绘

MIR33B 基因位于染色体 17p11.2 上，位于 SREBP1 基因的内含子 17 内（Najafi-Shoushtari 等人，2010）。

▼ 基因功能

甾醇调节元件结合蛋白 SREBP1 和 SREBP2 是参与胆固醇生物合成和摄取的基因的关键转录调节因子。纳杰菲-舒什塔里等人（2010）证明，分别嵌入 SREBP2 和 SREBP1 基因内含子的 miRNA33A 和 miRNA33B 靶向三磷酸腺苷结合框转运蛋白 A1（ABCA1），这是高密度脂蛋白（HDL）合成和反向胆固醇转运的重要调节因子，转录后抑制。在小鼠和人类细胞系中反义抑制 miRNA33 会导致 ABCA1 表达上调并增加胆固醇流出，而给小鼠注射西式饮食的锁定核酸反义寡核苷酸会导致血浆 HDL 升高。纳杰菲-舒什塔里等人（2010）得出结论，miRNA33 与 SREBP 宿主基因协同作用来控制胆固醇稳态。

MiR33A和miR33B是内含子miRNA，其编码区分别嵌入甾醇反应元件结合蛋白基因SREBF2和SREBF1中。这些 miRNA 抑制胆固醇转运蛋白 ABCA1 的表达，而胆固醇转运蛋白 ABCA1 是 HDL 生物合成的关键调节因子。小鼠研究表明，拮抗 miR33a 可能是提高血浆 HDL 水平和预防动脉粥样硬化的有效策略；然而，由于小鼠缺乏 miR33b（仅存在于中型和大型哺乳动物的 SREBF1 基因中），因此将这些发现推断到人类身上会变得复杂。雷纳等人（2011）在非洲绿猴中，系统性递送靶向 miR33a 和 miR33b 的抗 miRNA 寡核苷酸可增加 ABCA1 的肝脏表达，并诱导血浆 HDL 水平在 12 周内持续增加。值得注意的是，在该非人灵长类动物模型中，miR33 拮抗作用还增加了参与脂肪酸氧化的 miR33 靶基因的表达（CROT，606090；CPT1A，600528；HADHB，143450；和 PRKAA1，602739），并减少了参与脂肪酸氧化的基因的表达。合成（SREBF1；FASN，600212；ACLY，108728；和 ACACA，200350），导致极低密度脂蛋白（VLDL）相关甘油三酯的血浆水平显着抑制，这一发现以前未在小鼠中观察到。雷纳等人（2011）得出的结论是，他们的结果在与人类高度相关的模型中确立了 miR33a 和 miR33b 的药理抑制是一种有前景的治疗策略，可提高血浆 HDL 和降低 VLDL 甘油三酯水平，用于治疗增加心血管疾病风险的血脂异常。

▼ 进化

布朗等人（2010）指出 miR33A/B 基因表现出显着程度的进化保守性。成熟 miR33A 的前体存在于许多动物物种的 SREBP2 的同一内含子中，包括大型和小型哺乳动物、鸡和青蛙。果蝇果蝇的单个 SREBP 样基因中甚至存在完全保守的 miR33A 成熟形式。后者最为引人注目，因为昆虫不合成甾醇。它们的单一 SREBP 基因控制脂肪酸的产生。此外，果蝇基因组不包含ABCA1。与 SREBP2 中 miR33A 的一致保守性相反，SREBP1 中 miR33B 的进化保守性存在差距。大型哺乳动物的 SREBP1 基因编码 miR33B，但小型哺乳动物（大鼠和小鼠）或鸡的 Srebp1 基因中没有 miR33b 的踪迹。