成对样同源域转录因子 3； PITX3

垂体同源基因3； PTX3

HGNC 批准的基因符号：PITX3

细胞遗传学位置：10q24.32 基因组坐标（GRCh38）：10:102,230,189-102,241,512（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

PITX3基因是小鼠Pitx3基因的人类同源物，是RIEG/PITX同源基因家族的成员。 PITX3 编码的蛋白质与小鼠 Pitx3 蛋白质具有 99% 的氨基酸同一性，同源结构域具有 100% 的同一性，与该家族的其他成员具有大约 70% 的整体同一性（Semina 等人，1998）。

PTX1（601542）、PTX2（602149）和 PTX3 基因定义了一个新的转录因子家族，即 PTX 亚家族，属于配对类同源域因子。在小鼠中，Ptx1 和 Ptx2 基因表达已在垂体原基区域中检测到，并在 Rathke 囊和成人垂体的整个发育过程中得以维持。佩莱格里尼-布耶尔等人（1999）表征了正常人垂体和不同类型的人垂体腺瘤中 PTX1、PTX2 和 PTX3 基因的表达。 RT-PCR 分析检测到成人和胎儿正常人垂体中没有 PTX3 表达，尽管从胎儿中脑（已知表达该基因的组织）中很容易扩增出特定条带。

▼ 基因功能

马丁纳特等人（2006）确定 NURR1（601828）和 PITX3 协同促进小鼠和人类胚胎干细胞培养物终末成熟为中脑多巴胺神经元表型。这两个因素都不能单独诱导分化。

金等人（2007）研究了 microRNA 在哺乳动物中脑多巴胺能神经元中的作用。他们鉴定出一种 microRNA，miR133B（610946），它在中脑多巴胺能神经元中特异性表达，并且在帕金森病（168600）患者的中脑组织中缺乏。 MiR133B 在负反馈回路中调节中脑多巴胺能神经元的成熟和功能，该负反馈回路包括配对样同源域转录因子 PITX3。作者发现 PITX3 诱导 miR133B 转录，进而抑制 PITX3 表达。金等人（2007）提出了该反馈电路在运动等多巴胺能行为的微调中的作用。

▼ 测绘

Semina 等人使用辐射混合面板（1998）将人类 PITX3 基因定位到 10q25。

▼ 分子遗传学

塞米纳等人（1998）对来自患有各种眼睛异常的个体的 80 个 DNA 样本进行了筛查，以检测 PITX3 基因的突变。在一名患有眼前节发育不全（ASGD1；107250）和白内障的患者中，他们发现了一个 17 bp 插入（602669.0001），在一名无关的先天性白内障患者（CTRCT11；610623）中，他们发现了一个错义突变（602669.0002）。这些突变与各自家族中的疾病表型共分离，并且在 300 个或更多对照染色体中未发现。老鼠中 Pitx3 的进一步表达分析支持了早期眼部发育中的独特作用，后来的表达扩展到中脑、舌头、门牙、胸骨、椎骨和四肢。这些发现强烈表明 PITX3 在 ASMD 和白内障中的作用，并提供了 RIEG/PITX 基因家族对支撑正常眼睛形成的发育程序的贡献的新证据。

Withers 等人之前报道，在澳大利亚大型亲属的所有临床受影响成员中，存在眼前节异常，包括伴有角膜混浊的 Peters 异常、虹膜晶状体角膜粘连、Schwalbe 线移位和白内障（1999），萨默斯等人（2008）鉴定了 PITX3 基因中 17 bp 重复的杂合性。

Berry 等人在 4 个常染色体显性后极白内障大家族的受影响成员中，其中 3 名具有英国血统，1 名具有中国血统（2004）鉴定了 PITX3 基因（602669.0001）中 17 bp 重复的杂合性。在患有后极白内障的西班牙裔家庭的受影响成员中，他们鉴定出 PITX3 基因中 1 bp 缺失的杂合性（650delG；602669.0003）。贝里等人（2004）指出，所有 50 名受影响的人都患有白内障，但 5 个家庭中的 2 个家庭中只有 5 人除了白内障外还患有 ASMD。在 1 个家庭中，只有 1 名成员患有 ASMD，而她受影响的女儿也有同样的 17 bp 重复，但仅患有白内障。贝里等人（2004）认为白内障，而不是 ASMD，可能是 PITX3 突变的主要特征，并且可能还有另一个基因导致 ASMD。

比迪诺斯特等人（2006）在一个 3 代黎巴嫩家庭中 26 名患有后极白内障的成员中发现了杂合状态的 650delG 突变。此外，该家族中近亲交配的 2 名受影响兄弟为缺失纯合子，并患有后极白内障、严重小眼球和神经发育异常（见 610623）。

▼ 动物模型

缪“无晶状体”（ak）是 129/Sv-SlJ 品系中自发发生的隐性表型，其特征是眼睛小，没有晶状体。塞米纳等人（1997）确定 Pitx3 基因在发育中的晶状体中表达，并对应到染色体 19，接近小鼠中的 ak。在进一步的研究中，塞米纳等人（2000）没有通过原位杂交在 ak/ak 小鼠中检测到 Pitx3 转录物，无论是在晶状体基板中还是在晶状体的后期发育阶段。尽管之前在 Pitx3 编码区中 ak/ak 和野生型序列之间没有发现差异，但作者在 ak/ak 小鼠中发现了位于 Pitx3 5-prime 非翻译区序列起始点上游 2.5 kb 处 652 bp 的缺失。该缺失与 ak 突变共分离，并且在来自 10 个不同小鼠菌株（包括创始人菌株）的 16 个样本中未检测到。对 652 bp 区域的分析确定了与转录因子 AP2（参见 107580）和 Maf（参见 177075）的共有结合位点相似的序列，这些序列在晶状体测定中发挥着关键作用。作者得出结论，无晶状体小鼠眼部发育异常是由于 Pitx3 基因上游的缺失所致。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 前段发育不全 1，多种亚型
白内障 11，包括后极
PITX3、17-BP DUP、NT657

眼前节发育不全 1，多种亚型

在一个 6 代家族的 6 名受影响成员中，患有常染色体显性前段间质发育不全（ASGD1; 107250）和皮质白内障，Hittner 等人之前曾描述过（1982），塞米纳等人（1998）在 PITX3 基因的外显子 4 中发现了一个 17 bp 的插入，导致移码并改变了 82 个 C 端氨基酸，这些氨基酸总共代表了 302 个氨基酸的蛋白质总长度的四分之一以上。插入区域位于同源结构域之外，但包含所有 PITX 蛋白和一些其他配对样同源蛋白中保守的 14 个氨基酸基序。该突变随疾病而分离，并且在 300 个对照染色体中未发现。表型存在明显的变异性，其特点是不同程度的角膜和晶状体混浊，3 名患者出现视神经异常。

Withers 等人之前报道，在澳大利亚大型亲属的所有临床受影响成员中，存在眼前节异常，包括伴有角膜混浊的 Peters 异常、虹膜晶状体角膜粘连、Schwalbe 线移位和白内障（1999），萨默斯等人（2008）鉴定了 PITX3 基因中 17 bp 重复的杂合性。作者指出，受影响严重的个体和受影响较轻微的个体之间的重复大小没有差异，因此提出修饰基因座的存在。

白内障 11，后极

Berry 等人在 4 个患有常染色体显性后极白内障（CTRCT11；610623）的无亲缘关系大家族的受影响成员中，其中 3 名具有英国血统，1 名具有中国血统（2004）鉴定了 PITX3 基因第 657 位核苷酸处 17 bp 重复的杂合性。在一个英国 4 代家庭中，10 名受影响的成员中有 1 人也患有 ASMD，但她受影响的女儿也患有同样的 17 bp 重复，但只患有白内障。在另一个4代英国家庭中，11名受影响的成员中有4人患有ASMD，但在其余6代英国家庭和4代中国家庭中，没有一个受影响的成员有任何其他异常。贝里等人（2004）认为白内障，而不是 ASMD，可能是 PITX3 突变的主要特征，并且可能还有另一个基因导致 ASMD。贝里等人（2004）指出，序列分析表明，最初报道为插入的这种突变实际上是重复；在 100 名健康个体中未发现该突变。

.0002 白内障 11，总计
PITX3、SER13ASN

Semina 等人在一对患有双侧先天性白内障的母子中（CTRCT11; 610623）（1998）在 PITX3 基因的外显子 2 中发现 G 到 A 的转变，导致 ser13 到 asn（S13N）的取代。在未受影响的祖父母或 600 个对照染色体中未发现该突变。母亲在 3 个月大时被描述为全性和双侧白内障，8 个月时手术显示为软性全白内障。儿子在 2 个月时被诊断患有双眼先天性白内障，并在 5 个月时接受了右眼手术，9 个月时接受了左眼手术。尽管两名患者都没有临床眼前节异常，但母亲在 43 岁时患上了双侧青光眼；截至本报告发布时，儿子 18 ，因单眼青光眼需要治疗。

.0003 白内障 11，后极
11 号后极白内障，伴有小眼症和神经发育异常
PITX3，1-BP DEL，650G

Berry 等人在患有后极白内障的西班牙裔 4 代家庭的受影响成员中（CTRCT11；610623）（2004）鉴定了 PITX3 基因外显子 4 中 1-bp 缺失（650delG）的杂合性。受影响的个体没有其他异常。在 100 名健康个体中未发现该突变。