脂肪分解刺激的脂蛋白受体; LSR

免疫球蛋白样结构域受体 3； ILDR3

HGNC 批准的基因符号：LSR

细胞遗传学位置：19q13.12 基因组坐标（GRCh38）：19:35,249,002-35,267,964（来自 NCBI）

▼ 说明

LSR 是一种脂蛋白受体，主要在肝脏中表达并由游离脂肪酸激活（Yen 等，1999）。 LSR 还充当不同梭菌属细菌产生的毒素的细胞受体（Papatheodorou 等人，2012）。

▼ 克隆与表达

Yen 等人使用免疫沉淀分析（1999） 发现大鼠 Lsr 表达为由 68-kD α 和 56-kD β 亚基组成的异源三聚体或四聚体。他们克隆了大鼠 Lsr 的 3 个剪接变体。 593 个氨基酸的 α 亚基具有 N 端疏水区，随后是 NPGY 基序、二亮氨酸溶酶体靶向信号、跨膜结构域、TNF-α 受体（参见 191190）特征序列和 C 端正向簇和带负电的残基，可以提供载脂蛋白（参见 152200）结合位点。 574 个氨基酸的 α-prime 亚基缺乏双亮氨酸基序，525 个氨基酸的 β 亚基缺乏双亮氨酸基序、跨膜结构域和 TNF-α 受体特征序列。大鼠组织的 Northern 印迹分析显示 2.1-和 1.9-kb 转录物主要在肝脏中表达。 Western blot分析显示66-kD和58-kD蛋白的表达，分别与Lsr-α和-β的计算分子量一致。

通过 Northern blot 分析，Mesli 等人（2004） 在除肌肉和心脏之外的所有成年小鼠组织中检测到 Lsr mRNA。 Lsr mRNA 在肝、肺、肠、肾、卵巢和睾丸中最丰富。免疫荧光分析表明，在胚胎第 12 天（E12） 和 E15 时，成人肝脏和胎儿肝脏的肝细胞外周有表达。

Masuda 等人利用人类结肠癌 cDNA 文库在犬肾细胞中进行基于位置的表达克隆（2011） 证明人类 LSR 是三细胞紧密连接的组成部分。人LSR含有581个氨基酸，并具有细胞外免疫球蛋白结构域，随后是跨膜结构域和细胞质结构域。免疫荧光分析证实，小鼠Lsr定位于上皮细胞中的三细胞紧密连接。

通过数据库分析，Hemmasi 等人（2015） 鉴定了 6 种人类 LSR 亚型，它们是由选择性剪接或差异转录起始产生的。全长蛋白质含有 649 个氨基酸。其他亚型缺乏小的细胞内片段、小的细胞外片段和/或跨膜结构域和富含半胱氨酸的区域。人结肠癌细胞 cDNA 的 PCR 揭示了编码同种型的另一个变体，该同种型缺乏大部分中央区域，包括跨膜结构域和富含半胱氨酸的区域。

▼ 基因结构

赫马西等人（2015）报道LSR基因包含10个外显子。

▼ 测绘

Gross（2015） 根据 LSR 序列（GenBank BC047376） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 LSR 基因对应到染色体 19q13.12。

▼ 基因功能

Yen 等人使用抑制和转染实验（1999） 发现大鼠 Lsr 结合低密度脂蛋白（LDL）。免疫荧光显微镜证明，LDL 的摄取需要 Lsr-α 和 -β 以及油酸盐的存在。

增田等人（2011） 发现通过 RNA 干扰抑制 sr 上皮细胞中的 Lsr 可抑制紧密连接的形成、上皮屏障的表达以及三细胞蛋白（MARVELD2; 610572） 向三细胞接触的定位。突变分析表明，小鼠 Lsr 的胞质结构域将三纤维素蛋白招募到三细胞接触处。

Papatheodorou 等人使用重组螺形梭菌毒素（CST） 成分（2012） 表明 CST 通过 LSR 进入人类细胞系，并且 LSR 是产生毒性所必需的。

艰难梭菌是一种人类肠道病原体，可引起抗生素引起的腹泻和伪膜性结肠炎。赫马西等人（2015） 表明，艰难梭菌转移酶（CDT） 的 C 末端介导细胞肌动蛋白细胞骨架的崩溃和最终的细胞死亡，与人 LSR 的细胞外 Ig 样结构域以高亲和力相互作用。 CRISPR/Casp9 介导的 LSR 截短表明，LSR 的细胞内结构域并不是质膜靶向和 CDT 细胞摄取所必需的。

▼ 分子遗传学

有关家族性肝内胆汁淤积（参见 211600）与 LSR 基因突变之间可能关联的讨论，请参见 616582.0001。

▼ 动物模型

梅斯利等人（2004） 在 E12.5 和 E15.5 之间观察到 Lsr -/- 小鼠肝脏尺寸减小导致胚胎致死率。 Lsr +/- 杂合子表现正常。梅斯利等人（2004） 得出结论，LSR 的表达对于肝脏和胚胎发育至关重要。

斯坦格等人（2012） 证明杂合基因敲除小鼠在海马、小脑浦肯野细胞、脑实质和脑脊液之间的室管膜细胞界面以及脉络丛中具有区域特异性 Lsr 表达。与对照同窝小鼠和年轻杂合子小鼠相比，老年杂合子小鼠在迷宫测试中具有更长的潜伏期，并且发现膜胆固醇含量积累，伴随着膜中Lsr分布的显着改变以及小脑和海马中细胞内脂滴的减少。作者认为，这些数据显示了 LSR 在衰老过程中大脑胆固醇分布和认知功能维持中的重要性。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
LSR、GLU235GLY

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对家族性肝内胆汁淤积（见211600）的贡献尚未得到证实。

Maddirevula 等人通过自合性作图，然后对患有胆汁淤积的男孩（家族 6）进行外显子组测序（2019） 鉴定了 LSR 基因中 c.704A-G 转变（c.704A-G, NM_001260489.1） 的纯合性，导致 glu235 到 gly（E235G） 取代。该突变与家族中的现有成员分离，并且不存在于 gnomAD 数据库或内部数据库中。患者在 4 个月大时出现血清总胆汁酸、总胆红素/直接胆红素、ALT、AST、ALP 和正常 GGT 升高的症状。他的智力发育轻度受损（智商，70-77）、言语迟缓、精细运动协调严重受损以及身材矮小。一岁时，他的肝脏活检显示形态与肝内胆管缺乏一致。肝细胞表现出巨细胞转化，伴有与肝内和小管胆汁淤积相关的羽毛状变性。严重的瘙痒很难用药物控制。