核孔蛋白，188-KD； NUP188

KIAA1069

HGNC 批准的基因符号：NUP188

细胞遗传学位置：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:128,947,699-129,007,096（来自 NCBI）

▼ 说明

核孔充当高度特异性的看门人，调节大分子进出细胞核的转移。该孔的质量约为 1.25 亿道尔顿，包含大约 50 个不同的多拷贝多肽。预计 NUP188 会与其他蛋白质相互作用，形成核孔的重要支架（Miller 等，2000）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的 KG-1 骨髓性白血病细胞系获得的克隆进行测序（1996）获得了 NUP188 克隆，他们将其命名为 KIAA1069。推导的蛋白质含有1,745个氨基酸。 Northern blot分析检测到NUP188在所有检测的人体组织和细胞系中表达，其中在睾丸中表达最高。

Miller 等人通过在 EST 数据库中搜索与 Xenopus Nup188（一种 170 kD 核孔蛋白）相似的序列（2000）鉴定出人类 NUP188。推导的 1,886 个氨基酸的人类蛋白质的计算分子量为 196 kD。米勒等人（2000）还在小鼠和酵母中鉴定了 NUP188 的直系同源物。酵母和人类 NUP188 在中央 450 个氨基酸片段上具有最高的相似性，人类和非洲爪蟾 NUP188 有 2 个完全同一的短序列。

▼ 基因结构

桑德斯蒂格等人（2019）指出NUP188基因包含44个外显子。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1996）将 NUP188 基因对应到染色体 9。

Hartz（2014）根据 NUP188 序列（GenBank D79991）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 NUP188 基因对应到染色体 9q34.11。

▼ 基因功能

Miller 等人使用体外核孔重建测定，然后进行蛋白质相互作用测定、蛋白质印迹分析和肽测序（2000）发现非洲爪蟾 Nup188 在核孔复合体（NPC）内的特定子复合体中直接与 Nup93（614351）和 Nup205（614352）相互作用。基于这些蛋白质与其酵母直系同源物的相似性（其功能已被推断），Miller 等人（2000）预测 NUP188、NUP93 和 NUP205 形成核孔形成的重要支架。

通过免疫沉淀分析，Theerthagiri 等人（2010）证明 Nup93 在非洲爪蟾卵提取物中形成 2 种不同的复合物，一种与 Nup188，另一种与 Nup205。仅从非洲爪蟾卵提取物中去除 Nup188-Nup93 会产生比对照更大的细胞核。功能表征表明 Nup188-Nup93 限制膜蛋白通过 NPC 的转运。缺乏 Nup188-Nup93 的细胞核具有正常功能，但将整合膜蛋白更快地递送至内核膜，导致细胞核增大。

Vishnoi 等人使用脉冲追踪实验（2020）表明，当 HeLa-M 细胞进入有丝分裂时，NUP188 在中心体处积累。中心体 NUP188 来自间期新合成的库，而不是来自 NPC 分解。 NUP188 在稳态时的分布受差异周转控制，因为 NUP188 在中心体中周转迅速，但在 NPC 中稳定。有丝分裂期间 NUP188 水平升高是由于其在中心体的蛋白酶体降解受到抑制。 NUP188 被发现靠近中心粒周围材料（PCM）的内层，在那里它与 CEP152（613529）直接相互作用。 NUP188 的敲除特别影响中心粒卫星分布，并且 NUP188 是通过 SASS6（609321）加载进行中心粒复制所必需的。

▼ 分子遗传学

桑德斯蒂格-斯特凡诺瓦综合征

Sandestig 等人在 2 名没有血缘关系的女婴中发现了惊人相似的先天性异常，她们都在出生后几个月内因中枢性呼吸衰竭而死亡（SANDSTEF; 618804）（2019）与各自的父母进行了三外显子组测序，并鉴定了 NUP188 基因（615587.0001 和 615587.0002）中与疾病分离的 NUP188 基因截短突变的纯合性。

Muir 等人在来自 4 个患有 Sandestig-Stefanova 综合征家庭的 6 名儿童中（2020）鉴定了 NUP188 基因（615587.0003-615587.0007）突变的纯合性或复合杂合性。功能分析表明，NUP188 的破坏与活性蛋白转运至细胞核的减少有关。

在左右图案中的作用

Fakhro 等人通过对 262 名异型性（参见 HTX1, 306955）受试者和 991 名对照者进行高分辨率基因分型（2011）发现异源性中具有罕见基因拷贝数变异（CNV）的受试者数量增加了 2 倍（14.5% vs 7.4%，p = 1.5 x 10（-4））。尽管 45 个异源 CNV 中的 7 个存在较大的染色体异常，但 38 个较小的 CNV 总共改变了 61 个基因，其中 22 个具有非洲爪蟾直系同源基因。原位杂交鉴定出这22个基因中的7个在纤毛左右组织体中表达，与之前研究的845个基因中的40个相比显着富集（7倍富集，p小于10（-6））。非洲爪蟾中异序候选基因的吗啡啉敲低表明，5 个基因（NEK2，604043；ROCK2，604002；TGFBR2，190182；GALNT11，615130；和 NUP188）强烈破坏了 PITX2（601542）的形态左右发育和表达。左右图案的标记。这些效应是特定的，因为来自罕见异位或对照 CNV 的 13 个对照基因中有 0 个产生了显着的左右异常（p = 0.001）。

▼ 动物模型

Muir 等人使用 CRISPR-Cas9 系统（2020）产生了 Nup188 敲除果蝇。 Nup188 缺失幼虫的体内成像显示，C4da 神经元的 2 种亚型之间的界面处存在大片空白区域。对异常树突平铺的定量显示，突变体中的空置面积比野生型幼虫大 2 倍，表明 Nup188 在树突发育中的作用。突变果蝇在运动活动测定中表现出运动缺陷，与对照果蝇相比，在实验瓶侧面攀爬的距离更短。此外，在敲击小瓶壁时观察到突变果蝇的癫痫发作。作者指出，这些特征部分概括了在 NUP188 基因突变的受影响个体中观察到的神经表型。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 SANDESTIG-STEFANOVA 综合征
NUP188，1-BP DUP，287A

在一名 2 个月大时死于 Sandestig-Stefanova 综合征（SANDSTEF; 618804）的女婴（患者 1）中，Sandestig 等人（2019）鉴定了 NUP188 基因外显子 5 中 1 bp 重复（c.287dupA, NM_015354.2）的纯合性，预计会导致 tyr96 至 ter（Y96X）取代。她的表亲叙利亚父母是该变异的杂合子携带者，她的 4 个健康兄弟中没有一个是该变异的纯合子，这在 gnomAD 数据库中没有发现。

.0002 SANDESTIG-STEFANOVA 综合征
NUP188、GLN113TER

在一名死于 Sandestig-Stefanova 综合征（SANDSTEF; 618804）的女婴（患者 2）中，Sandestig 等人在出生后第四个月内死亡（2019）鉴定了 NUP188 基因外显子 6 中 c.337C-T 转换（c.337C-T, NM_015354.2）的纯合性，导致 gln113 到 ter（Q113X）取代。她的父母来自印度不同地区，他们的突变是杂合的。他们拒绝对先证者未患病的妹妹进行检测。在 gnomAD 数据库中未找到该变体。

.0003 SANDESTIG-STEFANOVA 综合征
NUP188、4-BP DEL、904ATTT

Muir 等人在来自 2 个德系犹太血统家庭（家庭 1 和 2）的 3 名患有 Sandestig-Stefanova 综合征（SANDSTEF; 618804）的女婴中（2020）鉴定了 NUP1888 基因中 4 bp 缺失（c.904_907delATTT, NM_015354.3）的复合杂合性，导致移码预计会导致提前终止密码子（Ile302ValfsTer7）和 c.3144C-G 颠换，导致 tyr1048 到 ter（Y1048X; 615587.0004）的替换。 gnomAD 数据库中报告了这些突变，仅在德系犹太人群体中且仅以杂合性存在（等位基因频率分别为 0.075% 和 0.040%）。对另外 3,225 名德系犹太人的分析揭示了 4 个 4 bp 缺失杂合携带者和 5 个 Y104X 变体杂合携带者（等位基因频率分别为 0.124% 和 0.155%）。 3名患者均在7月龄前死于呼吸衰竭。对从患者成纤维细胞中分离出的细胞核进行的免疫印迹分析表明，受影响个体中不存在全长 NUP188。成纤维细胞的免疫荧光研究表明，NUP188 定位于对照细胞的细胞核，但在患者细胞中不存在。 RT-PCR 显示，与对照组相比，受影响个体的 NUP188 转录物数量减少了 98%。对核输入途径的分析显示，“经典”模型中核信号与细胞质信号的比率降低了 33%。输入蛋白-α（600685）/输入蛋白-β-1（602738）途径，转运蛋白-1（TNPO1; 602901）途径的比率降低 43%。作者注意到，患者和对照组的跨核膜被动扩散速率相同，因此得出结论，NUP188 的破坏与活性蛋白转运至细胞核的减少有关。

.0004 SANDESTIG-STEFANOVA 综合症
NUP188、TYR1048TER

讨论 NUP188 基因中的 c.3144C-G 颠换（c.3144C-G，NM_015354.3），导致 tyr1048-to-ter（Y1048X）取代，在 3 名婴儿的复合杂合状态中发现Muir 等人发现 2 个德系犹太人后裔家庭（家庭 1 和 2）患有 Sandestig-Stefanova 综合征（SANDSTEF; 618804）（2020），参见 615587.0003。

.0005 SANDESTIG-STEFANOVA 综合症
NUP188，1-BP DUP，5032C

Muir 等人在患有 Sandestig-Stefanova 综合征（SANDSTEF; 618804）的 2 个姐妹（家庭 3）中（2020）鉴定出 NUP188 基因中 1 bp 重复（c.5032dupC, NM_015354.3）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Arg1678ProfsTer13）。该突变存在于一名非芬兰欧洲人的 gnomAD 中。姐妹俩分别在 2.5 岁和 2.5 个月大时死于呼吸衰竭。

.0006 SANDESTIG-STEFANOVA 综合症
NUP188、TRP630TER

Muir 等人在患有 Sandestig-Stefanova 综合征（SANDSTEF; 618804）的女婴（家庭 4）中（2020）鉴定了 NUP188 基因中 c.1890G-A 转换（c.1890G-A, NM_015354.3）的复合杂合性，导致 trp630 到 ter（W630X）取代，以及 c.4078C-T转变，导致 gln1360 到 ter（Q1360X; 615587.0007）的替换。 gnomAD 数据库中未发现这两种变体。患者1个月时因呼吸衰竭死亡。

.0007 SANDESTIG-STEFANOVA 综合征
NUP188、GLN1360TER

讨论 NUP188 基因中的 c.4078C-T 转换（c.4078C-T，NM_015354.3），导致 gln1360 到 ter（Q1360X）取代，该取代在女婴的复合杂合状态中发现（家族 4）患有 Sandestig-Stefanova 综合征（SANDSTEF; 618804），作者为 Muir 等人（2020），参见 615587.0006。