代谢危机，反复出现，具有不同的脑肌病特征和神经功能退化; MECREN

有证据表明，具有可变脑肌病特征和神经退行性的复发性代谢危象（MECREN） 是由染色体 19p13 上 SLC25A42 基因（610823） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

具有可变脑肌病特征和神经退行性的复发性代谢危象（MECREN）是一种具有高度可变表型的常染色体隐性代谢性疾病。大多数受影响的个体在生命的最初几年会出现与疾病或压力相关的阵发性乳酸酸中毒，导致短暂或永久性的神经功能障碍。一些患者可能会康复，而另一些患者则随后表现出运动和认知技能的可变发育退化。其他特征可能包括肌张力障碍、肌张力低下无法坐或行走、癫痫发作和基底神经节异常信号。即使在具有相同突变的患者中，也存在显着的表型异质性（Almannai 等人，2018 年总结）。

▼ 临床特征

沙姆塞尔丁等人（2016） 报道了一名 16 岁男孩，其父母是沙特近亲所生，患有线粒体肌病。他的运动发育迟缓，早年经常跌倒。 16岁时，他可以活动，但无法跑步。症状包括肌肉无力、疼痛和疲劳，以及面部肌肉无力伴构音障碍。他没有认知障碍；他当时读十年级，学习成绩很好。实验室研究显示血清乳酸增加，肌肉活检显示参差不齐的红色纤维、肌膜下线粒体积聚和 COX 活性降低。

阿尔曼奈等人（2018） 报道了来自 8 个不相关的近亲家庭的 12 名患者，其中大多数是中东血统，患有与线粒体功能障碍一致的高度可变的儿童期发病疾病。大多数患者因与疾病相关的阵发性乳酸酸中毒而引起注意，4 名患者随后表现出运动和认知技能的发育衰退。在最温和的一端，4 名受影响的同胞（家庭 4）精神运动发育正常，但在儿童时期出现间歇性乳酸性酸中毒，通常需要住院治疗，但不影响发育。这 4 名同胞中只有 1 名患有严重残疾：他在 10 岁时出现乳酸性酸中毒，随后出现舞蹈手足徐动症和肌张力障碍，进行性肾功能不全导致肾衰竭并在 22 岁时进行血液透析，并出现收缩功能下降并伴有左心室扩张。该患者及其所有同胞的认知功能均正常。他受影响的妹妹因酸中毒反复住院，但后来生下了一个健康的孩子，没有出现并发症。在与 4 号家庭有远亲关系的另一个家庭（6 号家庭）中，有 2 个姐妹受到的影响更为严重。他们在出生后的前 6 个月内出现代谢性酸中毒，此后表现出明显的发育退化，伴有肌张力低下、无法在没有支撑的情况下坐立、失语和智力障碍。其中一名患有肌张力障碍。另外6名儿童是各自家庭中唯一受影响的患者。这些儿童的表型包括阵发性乳酸酸中毒后出现相当大的发育退化，导致无法坐下、翻身或说话，而其他儿童仅出现轻度发育迟缓，有时伴有共济失调或肌张力障碍。这 6 名患者中至少有 2 名（患者 3 和 12）在 3 岁时精神运动发育正常。 5名患者脑部影像学异常，显示基底节区高信号； 1例患者（患者2）苍白球和黑质有铁沉积。两名患者（患者 2 和 11）出现癫痫发作。除了血清乳酸增加外，没有一致的生化异常，并且用几种维生素和辅因子治疗并没有导致临床改善。所有患者的 SLC25A42 基因（N291D；610823.0001）均具有相同的错义突变，均为纯合子，Almannai 等人（2018）强调了即使在家庭内部也存在表型异质性。

尤索等人（2019） 报道了 MECREN 的 2 名无血缘关系的男孩，其中一名是沙特近亲父母所生，另一名是无血缘关系的德国父母所生。这名沙特儿童出生后不久就出现呼吸功能不全，此后又出现反复呼吸道感染和胃食管反流。他在 24 个月大时开始爬行，但没有取得真正的发展进步。 6 岁时，他患有肌张力障碍、严重肌张力减退、无法坐或行走，并有严重的认知障碍和失语。脑成像显示壳核有高信号；血清乳酸升高。这名德国儿童在一岁时出现急性代谢危象和横纹肌溶解症。实验室研究显示血清肌酸激酶和乳酸增加、高氨血症、代谢性酸中毒和肝酶异常。后来他出现癫痫发作，并在 9 岁时反复发作与精神运动发育迟缓相关的发烧和癫痫发作。脑成像显示尾状核信号发生变化。

▼ 遗传

Almannai 等人报道的 MECREN 在家庭中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

一名 16 岁男孩，父母是沙特近亲，与 MECREN、Shamseldin 等人出生（2016） 在 SLC25A42 基因（N291D; 610823.0001） 中发现了纯合错义突变。该突变是通过外显子组分析发现的，与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库或 700 个内部对照外显子组中未发现。分子模型表明 N291 残基面向底物结合凹槽的内部。该突变无法挽救吗啡敲低 slc25a42 基因的斑马鱼的运动缺陷表型，表明该突变导致功能丧失。

阿尔曼奈等人（2018） 在来自 8 个无关近亲家庭的 12 名 MECREN 患者中鉴定出 SLC25A42 基因 N291D 突变的纯合性。即使在家庭内部，表型也存在很大差异，作者认为外源因素和压力源可以调节疾病的严重程度。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

尤索等人（2019） 在一名患有 MECREN 的沙特男孩中鉴定出 SLC25A42 基因 N291D 突变的纯合性。一名患有该疾病的无关德国男孩的 SLC25A42（610823.0002） 剪接位点突变为纯合子。对德国患者的细胞分析没有显示典型的 SLC25A42 转录本，而是显示了 3 个异常转录本。与对照组相比，患者成纤维细胞的总细胞 CoA 减少了约 20%。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在所有未受影响的父母中都发现了杂合状态，证实了分离。

▼ 动物模型

沙姆塞尔丁等人（2016） 发现斑马鱼 slc25a42 基因的吗啡啉敲低会导致早期运动发育缺陷、肌肉无力和尾巴弯曲。突变动物还存在严重的肌肉紊乱和线粒体异常，包括线粒体内膜碎片和对照组中观察到的致密膜网络的缺失。