脂肪酸结合蛋白4; FABP4

脂肪酸结合蛋白,脂肪细胞
脂肪细胞蛋白AP2

HGNC 批准的基因符号:FABP4

细胞遗传学位置:8q21.13 基因组坐标(GRCh38):8:81,478,419-81,483,233(来自 NCBI)

▼ 说明

FABP4 或 AP2 在巨噬细胞中充当胞质脂质伴侣,并参与调节巨噬细胞内质网(ER) 应激(Erbay et al., 2009)。

▼ 克隆与表达

巴克萨等人(1989)从正常皮下脂肪组织中纯化人脂肪细胞FABP(他们称为H-ALBP)。 15-kD 蛋白质约占人类脂肪组织中总胞质蛋白的 1%。他们还克隆了编码预测的 132 个氨基酸多肽的全长 cDNA。巴克萨等人(1989) 还鉴定了共有的酪氨酰激酶磷酸化位点。

▼ 基因功能

舒姆等人(2006) 生成了人支气管上皮细胞(HBE) 在 Th2 细胞因子 IL4(147780) 刺激后的基因表达谱,发现 FABP4 蛋白在 HBE 中表达,并且被 IL4 和 IL13(147683) 强烈上调并下调IFN-γ(147570),表明其在过敏性气道炎症中发挥作用。

古桥等人(2007) 在小鼠模型中证明,口服活性 AP2 小分子抑制剂是对抗严重动脉粥样硬化(参见 108725)和 2 型糖尿病(参见 125853)的有效治疗剂。在含有或不含AP2的巨噬细胞和脂肪细胞系中,他们还显示了这种化学干预的靶标特异性及其对代谢和炎症途径的作用机制。古桥等人(2007) 的结论是,他们的研究结果表明,用小分子抑制剂靶向 AP2 是可能的,并且可以产生一类新的强效治疗药物来预防和治疗 2 型糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病。

Erbay 等人使用 小鼠巨噬细胞系和基因敲除小鼠模型(2009) 确定 Ap2 是巨噬细胞中有毒脂质诱导的 ER 应激的主要调节因子。 Ap2 表达与脂质诱导的 ER 应激直接相关,棕榈酸或游离胆固醇未能诱导 Ap2 -/- 巨噬细胞中的 ER 应激。 Apoe(107741) -/- 小鼠的早期动脉粥样硬化斑块显示出内质网应激的诱导,而 Ap2 -/- Apoe -/- 双敲除小鼠的病变则显示出内质网应激减少和凋亡巨噬细胞数量减少。埃尔拜等人(2009) 得出结论认为 AP2 在调节脂质诱导的 ER 应激反应中具有核心作用。

组织驻留记忆 T(TRM) 细胞无限期地存在于上皮屏障组织中,并保护宿主免受病原体侵害。潘等人(2017) 证明,皮肤病毒感染产生的 CD8+ TRM 细胞差异表达高水平的几种介导脂质摄取和细胞内转运的分子,包括 FABP4 和 FABP5(605168)。他们进一步表明,T 细胞特异性 Fabp4 和 Fabp5 缺陷(Fabp4/Fabp5)会损害 CD8+ TRM 细胞对外源游离脂肪酸(FFA)的摄取,并大大降低其在体内的长期存活率,而对 CD8+ TRM 细胞的存活率没有影响。淋巴结中的中央记忆 T(TCM) 细胞。在体外,CD8+ TRM 细胞(而非 CD8+ TCM 细胞)在外源 FFA 存在下表现出线粒体氧化代谢增加;在 Fabp4/Fabp5 双敲除 CD8+ TRM 细胞中未观察到这种增加。通过体内线粒体 FFA β-氧化的抑制,CD8+ TRM 细胞在皮肤中的持久性大大减弱。此外,缺乏 Fabp4/Fabp5 的皮肤 CD8+ TRM 细胞在保护小鼠免受皮肤病毒感染方面效果较差,而皮肤痘苗病毒(VACV) 感染产生的肺部 Fabp4/Fabp5 双敲除 CD8+ TRM 细胞在保护小鼠免受皮肤病毒感染方面效果较差。 VACV 导致致命的肺部感染。与小鼠数据一致,在正常和银屑病皮肤的人 CD8+ TRM 细胞中也证明了 FABP4 和 FABP5 表达增加以及细胞外 FFA 摄取增强。潘等人(2017) 得出的结论是,这些结果表明 FABP4 和 FABP5 在 CD8+ TRM 细胞的维持、寿命和功能中具有关键作用,并表明 CD8+ TRM 细胞利用外源 FFA 及其氧化代谢来持久存在于组织中并介导保护性作用。免疫。

▼ 基因结构

普林森等人(1997)指出FABP4基因被组织成4个外显子。

▼ 测绘

Prinsen 等人通过体细胞杂交组的 PCR 和荧光原位杂交(1997) 将 FABP4 基因定位到 8q21。

▼ 分子遗传学

通克曼等人(2006) 鉴定了 FABP4 基因 5 启动子区域中的 -87T-C 转变,并证明由于 CAAT 框/增强子结合蛋白结合的改变和 FABP4 启动子转录活性的降低,脂肪组织 FABP4 表达减少。在对 7,899 名参与者进行的群体遗传学研究中,与野生型等位基因纯合的受试者相比,携带 -87T-C 多态性的个体血清甘油三酯水平较低,冠心病和 2 型糖尿病的风险显着降低。

▼ 动物模型

霍塔米斯利吉尔等人(1996) 指出脂肪酸结合蛋白是小细胞质蛋白,以高度组织特异性的方式表达。他们通过同源重组在小鼠 aP2 基因中产生无效突变,研究了脂肪细胞脂肪酸结合蛋白的功能。 aP2 缺陷小鼠的发育和代谢均正常。霍塔米斯利吉尔等人(1996) 给 aP2 缺陷小鼠喂食高脂肪、高热量饮食(每公斤体重 3490 kcal,其中 40% 的总热量来自脂肪)。在这种饮食下,对照小鼠和aP2 -/- 小鼠出现肥胖,并且aP2 -/- 小鼠的总体重增加高于野生型对照小鼠。值得注意的是,aP2 -/- 小鼠没有出现胰岛素抵抗或糖尿病,它们也未能在脂肪组织中表达肿瘤坏死因子-α(191160)。霍塔米斯利吉尔等人(1996) 得出结论,aP2 是肥胖与胰岛素抵抗相关途径的核心。

舒姆等人(2006) 在过敏性气道炎症模型中检查了 Fabp4 缺陷小鼠,发现白细胞(尤其是嗜酸性粒细胞)向气道的浸润高度依赖于 Fabp4 功能。 T 细胞启动不受 Fabp4 缺陷的影响,表明 Fabp4 在肺内局部起作用,并且骨髓嵌合体的分析表明非造血细胞(最有可能是支气管上皮细胞)是 Fabp4 在过敏性气道炎症中的作用位点。舒姆等人(2006) 得出结论,FABP4 调节过敏性气道炎症,并可能提供脂肪酸代谢与哮喘之间的联系。