白细胞介素4; IL4

B 细胞刺激因子 1； BSF1

HGNC 批准的基因符号：IL4

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:132,673,989-132,682,678（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

B 细胞的增殖和分化部分由凝集素或抗原激活的 T 细胞产生的可溶性因子介导。在小鼠中，至少有 2 种不同的 B 细胞生长因子已被描述。其中之一称为 BSF1。两个实验室从 cDNA 文库中分离出编码具有 BSF1 活性的多肽的 cDNA 克隆，该文库由伴刀豆球蛋白 A 激活的小鼠辅助 T 细胞的 mRNA 制成。基于与小鼠 Bsf1 cDNA 的同源性，Yokota 等人（1986） 从伴刀豆球蛋白 A 激活的人 T 细胞 cDNA 文库中分离出人等价物。人类 cDNA 包含一个编码 153 个氨基酸的蛋白质的组，其中包括一个假定的信号肽。老鼠和人类基因及其蛋白质产物显示出结构和功能的相似性。他们将这种淋巴因子称为 IL4，它还具有与 IL2（147680） 和 IL3（147740） 不同的 T 细胞和肥大细胞生长因子活性。 IL4 是一种 18 kD 糖蛋白。

▼ 基因结构

荒井等人（1989）发现IL4基因有4个外显子，大小约为10 kb。

▼ 测绘

Sutherland 等人将正常人类染色体的原位杂交和一系列小鼠-人类杂交细胞系的 Southern 印迹分析相结合（1988） 将 IL4 定位到 5q31，与 IL5（147850） 和其他造血生长因子基因位于同一位置。高桥等人（1989） 通过观察重组近交小鼠品系中的 RFLP，将小鼠 Il4 基因定位到染色体 11。索尔特曼等人（1993） 确定了 5q23-q33 上 14 个基因的顺序；在大约 15 Mb 的范围内，IL4 是最着丝粒的，ADRA1（104219） 是最远端的。通过荧光原位杂交，Le Beau 等人（1993） 将基因定位到 5q31.1。斯米尔诺夫等人（1995） 表明 IL13 基因（147683） 位于 IL4 基因上游 12 kb 处，以尾对头的方向排列，并讨论了这 2 个基因在组织上的相似性。

▼ 基因功能

Kotanides 和 Reich（1996） 在 IL4 受体基因（IL4R; 147781） 的启动子中鉴定了一个特定的 STAT6（601512） DNA 结合靶位点，并表明 STAT6 通过该位点激活 IL4 基因表达。

迪肯谢茨等人（1999） 提出的证据表明，干扰素至少部分通过诱导 SOCS1 的表达来抑制 IL4 诱导的 STAT6 激活和 STAT6 依赖性基因表达（603597）。

刘易斯等人（1993）发现骨病似乎是由成骨细胞的骨形成显着减少引起的，与在严重低周转人类退化性骨质疏松症病例中观察到的变化惊人地相似，在转基因小鼠中，在近端启动子的指导下不适当地表达Il4淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶基因（LCK；153390）。到 2 个月大时，雌性和雄性 lck/Il4 小鼠总是出现皮质骨和骨小梁的严重骨质疏松症。骨质疏松症是高 IgE 综合征（147060） 患者的常见并发症，这是一种遗传性免疫缺陷，其中 B 淋巴细胞的功能就像暴露于过量的 IL4 中一样（Leung 和 Geha, 1988）。

长程调控元件很难通过实验发现；然而，它们在哺乳动物中往往是保守的，这表明跨物种序列比较应该可以识别它们。为了寻找调控序列，Loots 等人（2000）检查了约1兆碱基的人类和小鼠的直系同源序列中的保守非编码元件，在至少100个碱基对上具有大于或等于70%的同一性。发现了 90 个符合这些标准的非编码序列，对其中 15 个元件的分析发现，大约 70% 在哺乳动物中是保守的。对繁殖人类 5q31 酵母人工染色体的转基因小鼠中最大元件的表征表明，它是 3 个基因（白细胞介素 4、白细胞介素 13 和白细胞介素 5）的协调调节因子。这个保守的非编码序列被 Loots 等人称为 CNS1（2000），长度为 401 bp，位于 IL4 和 IL13 之间的基因间区域，大约 13 kb。 CNS1 在哺乳动物中表现出高度的保守性（在小鼠、人类、牛、狗和兔子中具有 80% 的同一性），这与在侧翼基因 IL4 和 IL13 的编码区中观察到的相对较低的保守性形成鲜明对比，这两个基因人类和老鼠之间只有50%的同一性。该元件在人类基因组中是单拷贝，并且在进化过程中一直保守，不仅在序列方面而且在基因组位置方面也如此，已在狗、狒狒、人类和小鼠中定位到 IL4-IL13 基因间区域。转基因小鼠实验表明，CNS1 通过影响 IL4、IL13 和 IL5 的转录活性发挥作用。在活化的 Th2 细胞或其他测试组织中，YAC 中其他基因的表达相对于野生型没有变化。

通过对含有 5q31 细胞因子基因的人类 YAC 转基因小鼠进行分析，Lacy 等人（2000） 确定人类蛋白质是在体外 Th2 条件下产生的，并在体内响应巴西尼波圆线虫（一种 Th2 诱导刺激物）。作者观察到对小鼠淋巴器官没有不利影响。与对照小鼠相比，转基因小鼠中产生内源性 s 细胞因子的细胞较少，这表明 s 基因和人类基因之间存在稳定表达的竞争。数据还表明，人类转基因内的调节元件能够与反式作用鼠因子相互作用。

菲尔兹等人（2002）指出，特定位点的高水平组蛋白乙酰化与转录活性相关，而水平降低则与沉默相关。他们利用染色质免疫沉淀（ChIP）、PCR 和绿色荧光蛋白分析证明，幼稚 T 细胞的细胞因子基因座（IFNG, 147570; IL4） 中的组蛋白是未乙酰化的，但在 TCR 刺激下，这些基因座迅速且逐渐乙酰化。组蛋白 H3 和 H4。无论 Th1/Th2 极化条件如何，IL4 位点的乙酰化都会早期发生，与早期转录相关。乙酰化的维持取决于细胞因子和 STAT4（600558） 和 STAT6 信号传导，还取决于 TBET（604895） 和 GATA3（131320） 的反式激活因子活性，这两个因子是假定的“主调节因子”。 Th 谱系测定。

梅西等人（2003） 表明，在引发 CD4 阳性 T 细胞成为优先表达细胞因子子集（尤其是 IFNG）的 Th1 细胞或表达不同细胞因子子集（尤其是 IL4）的 Th2 细胞的条件下，初始 T 细胞和效应记忆 T 细胞获得极化细胞因子基因乙酰化模式。他们表示，T 细胞向 Th1 或 Th2 谱系的定向需要分别上调决定命运的转录因子 TBET 和 GATA3。虽然 Th1 和 Th2 细胞中 IFNG 和 IL4 启动子的组蛋白高乙酰化分别是稳定的，但中央记忆 T 细胞的细胞因子基因低乙酰化，在适当刺激后极化后会变得高乙酰化。然而，所有测试的 Th1 细胞和大多数 Th2 细胞在相反的 Th 条件下受到刺激时都可以表达替代细胞因子。梅西等人（2003） 得出的结论是，大多数人类 CD4 阳性 T 细胞保留了细胞因子基因表达的记忆和灵活性。

在实验动物中，选择性地将产生 IFNG 的自身反应性 T 辅助细胞（Th1） 偏向产生 IL4（Th2） 表型，可以减轻自身免疫性疾病，而不产生一般性免疫抑制。在一项前瞻性剂量递增研究中，Ghoreschi 等人（2003） 评估了 20 名严重银屑病患者的人 IL4 治疗（参见 177900）。该疗法耐受性良好，6 周内所有患者的临床评分均有所下降，其中 15 名患者的临床评分改善超过 68%。 0.2 至 0.5 微克重组人 IL4 的临床评分稳定降低明显优于低于 0.1 微克的临床评分（P = 0.009）。在银屑病皮损中，用 0.2-0.5 微克/千克重组人 IL4 治疗可降低 IL8（146930） 和 IL19（605687） 这两种直接参与银屑病的细胞因子的浓度；趋化因子受体 CCR5+（601373） Th1 细胞的数量；以及 IFNG/IL4 比率。在循环中，0.2-0.5微克/千克重组人IL4使IL4+CD4+T细胞的数量增加2至3倍。因此，Ghoreschi 等人（2003） 得出结论，IL4 疗法可以诱导人类 CD4+ T 细胞中的 Th2 分化，并有望成为银屑病的潜在治疗方法。

由于 IL4 和 IL13（147683） 及其特定信号通路被认为是治疗过敏和哮喘的有吸引力的靶标，Kelly-Welch 等人（2003）回顾了这些细胞因子的信号传导联系。 IL4 以高亲和力与 IL4R 相互作用，导致与常见的 γ 链（IL2RG；308380）（许多细胞因子受体的一个组成部分）二聚化，形成 I 型受体，或与 IL13RA1（300119） 形成二聚化，形成 I 型受体。 II受体。另一方面，IL13 以高亲和力与 IL13RA1 结合，诱导与 IL4R 异二聚化，形成与 II 型受体相同的复合物。或者，IL13 可能以更高的亲和力与 IL13RA2（300130） 结合，而 IL13RA2 无法诱导信号，表明它充当诱饵受体。 IL4 和 IL13 受体亚基的 C 末端尾部与 Janus 激酶家族的酪氨酸激酶（例如 JAK1；147795）相互作用，导致与 STAT6 相互作用，STAT6 与 IL4 和 IL13 调节的启动子中的共有序列结合基因。凯利-韦尔奇等人（2003） 提出，由于 IL4R 对接位点附近的多态性，IL4 和 IL13 信号传导的细微差异可能对过敏和哮喘产生深远的影响。

转录因子 NFATC2（600490） 在肌管初始形成后的肌生成特定阶段控制成肌细胞融合，并且是进一步细胞生长所必需的。通过检查肌肉中 NFATC2 调节的基因，Horsley 等人（2003） 将细胞因子 IL4 确定为控制成肌细胞与肌管融合的分子信号。缺乏Il4或Il4受体α亚基的肌细胞正常形成，但尺寸和肌核数量减少。 Il4由融合肌肉培养物中的一部分肌肉细胞表达，并且需要成肌细胞上的Il4受体α亚基来促进融合和生长。这些数据表明，肌管形成后，肌管通过分泌 IL4 募集成肌细胞融合，导致肌肉生长。

T 辅助细胞 1 和 2（T（H）1 和 T（H）2）途径分别由细胞因子干扰素-γ（IFNG; 147570） 和 IL4 定义，包含 2 种替代的 CD4+ T 细胞命运，具有功能后果对于宿主免疫系统。这些细胞因子基因在不同的细胞上编码。 T（H）2 基因座控制区（LCR） 通过参与 LCR 与细胞因子基因 IL4、IL5（147850） 和 IL13 启动子之间的复合体来协调调节 T（H）2 细胞因子基因。尽管它们分布超过 120 kb，但这些元素在细胞核中以稳定的染色质构象紧密并置。除了这些染色体内相互作用之外，Spilianakis 等人（2005） 描述了染色体 10 上 IFN-γ 基因的启动子区域和染色体 11 上 T（H）2 细胞因子基因座的调节区域之间的染色体间相互作用。发育中包含 T（H）2 LCR 的 DNase I 超敏感位点调节这些染色体间相互作用。此外，相互作用的染色质伴侣之间似乎存在细胞类型特异性的动态相互作用，因此在基因激活时，染色体间相互作用明显消失，有利于染色体内相互作用。因此，斯皮利亚纳基斯等人（2005）提供了一个例子，位于单独染色体上的真核基因通过相互作用在细胞核中物理关联，这些相互作用可能具有协调基因表达的功能。

吴等人（2011） 表明，嗜酸性粒细胞是小鼠白色脂肪组织中主要表达 IL4 的细胞，如果没有嗜酸性粒细胞，替代激活的巨噬细胞就会大大减弱。嗜酸性粒细胞通过整联蛋白依赖性过程迁移到脂肪组织中，并通过 IL4 或 IL13 依赖性过程重建交替激活的巨噬细胞。在缺乏嗜酸性粒细胞的情况下，喂食高脂肪饮食的小鼠会出现体脂增加、糖耐量受损和胰岛素抵抗，而蠕虫诱导的脂肪组织嗜酸性粒细胞增多则增强了糖耐量。吴等人（2011） 得出结论，嗜酸性粒细胞可能通过维持脂肪替代性活化的巨噬细胞在代谢稳态中发挥意想不到的作用。

阮等人（2011） 报道了小鼠在适应性产热过程中对 IL4 刺激的替代巨噬细胞激活程序的意外需求。暴露在寒冷的温度下迅速促进了脂肪组织巨噬细胞的替代激活，巨噬细胞分泌儿茶酚胺以诱导棕色脂肪组织中的产热基因表达和白色脂肪组织中的脂肪分解。缺乏替代激活的巨噬细胞会损害对寒冷的代谢适应，而给予 IL4 会增加产热基因表达、脂肪酸动员和能量消耗，所有这些都以巨噬细胞依赖性方式进行。因此 Nguyen 等人（2011） 得出的结论是，他们发现了交替激活的巨噬细胞在协调哺乳动物重要的应激反应（对寒冷的反应）中的作用。

里斯等人（2014） 发现蠕虫感染以 Il4 的诱导和 Stat6（601512） 的激活为特征，可在体内重新激活小鼠 γ-疱疹病毒感染。 Il4 通过诱导 Stat6 与重要病毒转录反式激活因子的启动子结合，促进病毒复制并阻断 Ifng 的抗病毒作用。 Il4还重新激活了培养细胞中潜伏的人卡波西肉瘤相关疱疹病毒。外源性 Il4 加上 Ifng 的阻断可重新激活体内潜伏的鼠 γ-疱疹病毒感染，这表明“2-信号”存在于体内。病毒再激活模型。因此，里斯等人（2014） 得出结论，慢性疱疹病毒感染是哺乳动物病毒组的一个组成部分，受到多种细胞因子对病毒启动子的平衡作用的调节，这些病毒启动子已经进化到感知宿主免疫状态。

在病毒-蠕虫双重感染的背景下，Osborne 等人（2014） 测试了蠕虫是否通过直接调节宿主免疫或通过引发微生物群的变化间接诱导有效的免疫调节作用。蠕虫共感染导致 STAT6 依赖性蠕虫诱导巨噬细胞的替代激活。值得注意的是，蠕虫引起的抗病毒免疫损伤在无菌小鼠中很明显，但中和 Ym1（一种与替代激活的巨噬细胞相关的几丁质酶样分子）可以部分恢复抗病毒免疫。奥斯本等人（2014） 得出的结论是，这些数据表明蠕虫诱导的免疫调节的发生孤立于微生物群的变化，但依赖于 Ym1。

博苏吉等人（2017） 表明单独使用 IL4 或 IL13（147683） 是不够的，但 IL4 或 IL13 与凋亡细胞一起诱导巨噬细胞中的组织修复程序。凋亡细胞传感器的基因消融会损害组织驻留巨噬细胞的增殖，以及蠕虫感染后肺部或结肠炎诱发后肠道中抗炎和组织修复基因的诱导。相比之下，凋亡细胞的识别对于模式识别受体（CLEC7A；606264）、细胞粘附或巨噬细胞中趋化基因的细胞因子依赖性诱导是可有可无的。因此，凋亡细胞的检测可以在空间上划分或防止多效性可溶性细胞因子（例如 IL4 或 IL13）的过早或异位活性。

米努蒂等人（2017） 发现了 2 型介导的巨噬细胞激活的局部组织特异性放大器。在肺部，表面活性蛋白 A（SPA; 178630） 增强 IL4 依赖性巨噬细胞的增殖和活化，加速寄生虫清除并减少肺迁移性蠕虫感染后的肺损伤。在腹膜腔和肝脏中，细菌感染后的肝脏修复需要C1q（120550）增强2型巨噬细胞的活化，但导致腹膜透析后纤维化。米努蒂等人（2017） 得出的结论是，他们的数据表明，IL4 驱动结构相关的防御胶原蛋白 SPA 和 C1q 的产生及其受体肌球蛋白 18A（610067） 的表达，并且他们的发现揭示了不同组织内存在一个放大系统，该系统需要本地 2 类响应。

Maier 等人在人类和非小细胞肺癌中使用单细胞 RNA 测序（2020） 鉴定了一组树突状细胞（DC），他们将其命名为“富含免疫调节分子的成熟树突状细胞”（mregDC），由于它们共表达免疫调节基因和成熟基因。迈尔等人（2020） 发现 mregDC 程序在摄取肿瘤抗原后由典型 DC1 和 DC2 表达，并进一步发现 mregDC 中关键检查点分子 PDL1（605402） 的上调是由受体酪氨酸激酶 AXL（109135） 诱导的，而白细胞介素 12（IL12；参见 161560） 的上调严格依赖于干扰素 γ（IFNG；147570），并受 IL4 信号传导负向控制。阻断 IL4 可增强携带肿瘤抗原的 mregDC1 产生 IL12，扩大肿瘤浸润效应 T 细胞库，并减轻肿瘤负荷。迈尔等人（2020） 的结论是，他们发现了一个与肿瘤抗原摄取相关的调节模块，该模块可降低人类和小鼠癌症中 DC1 的功能。

▼ 生化特征

晶体结构

拉波特等人（2008）报道了IL4和IL13 I型（IL4RA/IL2RG/IL4）和II型（IL4RA/IL13RA1/IL4和IL4RA/IL13RA1/IL13）三元信号复合物在3.0埃水平的完整晶体结构。他们指出，I 型受体复合物在调节 Th2 发育方面更加活跃，而 II 型受体复合物在 T 细胞上没有发现，并且在调节介导气道过敏和粘液分泌的细胞方面更加活跃。 I 型复合物揭示了 IL2RG 识别 6 种不同 IL2RG 细胞因子的能力的结构基础。

▼ 分子遗传学

亨特等人（2000） 检查了 Graves 病（GD; 275000） 和自身免疫性甲状腺功能减退症（AIH） 中 IL4 基因的多态性。分析显示，与对照组相比，GD 患者和整个患者组（GD 和 AIH）IL4 启动子多态性（-590C-T） 中 T 等位基因变异的频率降低。与对照组相比，这反映在患者组杂合子基因型的减少。作者得出的结论是，IL4 变体或密切相关的基因对自身免疫性甲状腺疾病（尤其是 GD）的发展具有适度的保护作用。

基于之前对亚急性硬化性全脑炎（SSPE; 260470） 的研究表明，SSPE 患者在初次感染麻疹时，Th2 反应得以保留，而 Th1 反应存在缺陷，Inoue 等人（2002） 检查了 Th1 和 Th2 相关细胞因子的多态性，以确定参与 SSPE 发展的潜在宿主因素。井上等人（2002） 发现 38 名日本 SSPE 患者的 IL4 启动子 -589T（也称为 -590）多态性频率显着高于 100 名日本健康对照者。此外，在 SSPE 患者中发现这种 IL4 启动子等位基因与干扰素调节因子 1（IRF1；147575） 等位基因的组合频率高于对照组。作者认为，在日本，这些多态性有助于宿主遗传因素，可能导致 SSPE 的发生。

川岛等人（1998） 在 88 个日本特应性皮炎家族中研究了 5q31-33 基因标记与特应性皮炎（见 603165） 之间的连锁和关联。受影响的同胞对分析表明 IL4 基因与特应性皮炎之间存在联系（lod = 2.28）。传递不平衡测试显示，IL4 基因 -590C/T 多态性的 T 等位基因显着优先传递给特应性皮炎后代（p = 0.001）。病例对照比较表明 T/T 基因型与特应性皮炎存在基因型相关性（比值比 = 1.88，p = 0.01）。由于与 C 等位基因相比，T 等位基因可能与 IL4 基因启动子活性增加有关，Kawashima 等人（1998）表明IL4基因转录活性的遗传差异可能影响特应性皮炎的易感性。

泽等人（2004） 在一个由 14,916 名最初健康的美国男性组成的前瞻性队列中收集了基线 DNA 样本。然后，作者对 319 名随后患上缺血性中风的个体以及 2,092 名在平均 13.2 年的随访期内未报告心血管疾病的个体中的 56 个候选基因的 92 个多态性进行了基因分型。与炎症相关的两个多态性，SELP 基因中的 val640-to-leu（173610.0002） 和 IL4 基因中的 582C-T 转换，被发现是血栓栓塞性中风的孤立预测因子（优势比为 1.63，P = 0.001，优势比为比率分别为 1.40，P = 0.003）。

▼ 动物模型

CD8+ 细胞毒性 T 细胞对疟疾寄生虫的子孢子阶段（即从按蚊唾液腺注射的阶段）具有特异性，或对环子孢子（CS） 抗原具有特异性，可保护小鼠免受肝脏阶段寄生虫的发展。 Carvalho 等人通过消耗小鼠的 CD4+ T 细胞，但不消耗 NK 或 NKT 细胞，并用子孢子进行免疫（2002） 表明小鼠最初保留但随后失去 CD8+ T 细胞反应。作者使用 ELISPOT 和流式细胞术/四聚体分析对来自具有 CS 抗原肽特异性转基因 CD8+ 细胞的小鼠的细胞进行分析，确定 CD8+ T 细胞反应的维持依赖于 CD4+ T 细胞。 Carvalho 等人通过对 Stat6 缺陷（即 Th2 缺陷）而非 Stat4（即 Th1 缺陷）的小鼠进行类似分析，并在 IL4 -/- 小鼠或用抗 IL4 治疗的小鼠中得到证实（2002）表明CD8+T细胞反应依赖于CD4+T细胞分泌的IL4。他们指出，该反应的维持是通过IL4和CD8+T细胞的直接相互作用，还是通过IL4对抗原呈递细胞或IL4R+T细胞的作用，仍有待确定。

除了由常见细胞因子受体伽马链亚基（IL2RG） 突变引起的 X 连锁 SCID（XSCID; 300400） 之外，IL7R 基因突变的患者也会出现 T 细胞缺陷的常染色体形式 SCID（600802）（146661）。 IL7（146660） 对于小鼠 B 细胞发育至关重要，但对于人类则不然。尾崎等人（2002） 通过敲除 Il4 和 Il21r 基因，开发了一个具有与人类 XSCID 相似表型的 小鼠模型（605383）。仅缺乏 Il21r 基因的小鼠具有正常的 B 细胞和 T 细胞表型和功能，但 IgG1 和 IgG2b 较低以及血清 IgE 水平较高。用各种抗原和弓形虫免疫后，IgG1抗体以及抗原特异性IgG2b和IgG3抗体的正常增加显着低于野生型小鼠，并且抗原特异性IgE出现不典型的显着增加回应。相比之下，同时缺乏 Il4 和 Il21r 的小鼠表现出较低水平的 IgG 和 IgA，但不表现出 IgM，类似于患有 XSCID 的人类。免疫后，这些双敲除小鼠没有上调IgE，表明这种现象是Il4依赖性的，也没有上调IgG亚类。双基因敲除小鼠的生发中心紊乱，但仅缺乏 Il4 或 Il21r 的小鼠则不然。尾崎等人（2002） 提出 IL4 和 IL21（605384） 的信号传导缺陷可能解释 XSCID 中的 B 细胞缺陷。

在一项关于螺杆菌感染（参见 600263）和酸分泌的免疫反应调节的研究中，Zavros 等人（2003） 证明，用 Th1 细胞因子 Ifng 治疗会诱发小鼠胃炎、胃泌素（137250） 增加和生长抑素（182450） 减少，再现了螺杆菌感染引起的变化。相反，Th2细胞因子Il4增加生长抑素水平并抑制胃泌素表达和分泌。 Il4预处理可以预防受感染野生型小鼠的胃炎，但不能预防生长抑素缺失小鼠的胃炎。免疫荧光证实胃生长抑素分泌细胞（D细胞）上存在Il4受体（IL4R；147781），并且Il4刺激原代D细胞培养物释放生长抑素。用生长抑素类似物治疗慢性感染猫嗜血杆菌的小鼠可消除炎症。扎夫罗斯等人（2003） 得出结论，IL4 通过刺激胃 D 细胞释放生长抑素来解决胃部炎症。

Vijayanand 等人使用缺乏超敏位点 V（HSV）（Il4 基因座的 3 素增强子）的小鼠（2012） 发现 HSV 对于滤泡辅助 T（Tfh） 细胞产生 IL4 至关重要。 HSV缺失的小鼠还表现出有缺陷的2型体液反应，其特征是体内IgE消失和IgG1产生急剧减少。参与组织反应的 Th2 细胞对 HSV 的依赖程度较低。Vijayanand 等人（2012） 得出结论，Tfh 和 Th2 细胞使用不同但重叠的分子机制来调节 IL4。

原田等人孤立地（2012）报告了与 Vijayanand 等人类似的发现（2012） 在缺乏 HSV 的小鼠中进行实验，他们将其称为保守非编码序列 2（CNS2）。使用 GFP 报告探针追踪 CNS2 活性表明，CNS2 活性细胞主要位于 B 细胞滤泡和生发中心，表达大量 Tfh 细胞标记物，包括 Cxcr5（601613）、Pd1（PDCD1; 600244） 、Icos（604558）、Bcl6（109565）、Il21 和 Il4。原田等人（2012） 得出结论，CNS2 是 Tfh 细胞中 IL4 表达所需的重要增强子元件，Tfh 细胞控制体液免疫。